华西医学期刊出版社
标题
  • 标题
  • 作者
  • 关键词
  • 摘要
高级搜索

四川大学华西医院神经外科方芳教授团队:补充维生素D和死亡率的相关性

四川大学华西医院神经外科方芳教授团队2019年8月12日在BMJ(影响因子:27.604)发表文章 “Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis”(点击下方二维码即可阅读原文)。



维生素D补充剂一直被用于维持甚至改善肌肉骨骼健康。来自观察性研究的证据表明,低维生素D状态与癌症和心血管疾病等危及生命的疾病的死亡率相关性较高。因此,补充维生素D被视为预防非骨骼慢性疾病的潜在策略。如果足够维生素D浓度可降低各种医疗条件下的死亡风险,维生素D补充剂是一种安全,经济且广泛使用的降低死亡率的方法。补充维生素D对降低死亡率影响的临床数据是不一致的:观察性研究显示维生素D状态与死亡率呈负相关关系;随机对照试验的系统评价和Meta分析表明补充维生素D对总死亡率的影响很小。对这些评价的解释很困难,因为它们包括试验维生素D给予钙,这与罕见但重要的副作用(如心血管事件)有关。此外,这些Meta分析缺乏足够的细节(例如,社区与机构设置)。最近,评估维生素D补充剂对死亡率影响的额外试验已经变得可行,其试验参与者的数量已增加一倍。在这些试验中,维生素D和Omega 3试验(VITAL)没有证实维生素D补充剂对死亡率具有相应益处。由于已有的证据相互矛盾,已发表的Meta分析存在一定局限性,以及又有新的研究发表。因此,我们开展了本系统评价以评估补充维生素D对全因死亡率的影响。


该研究结果纳入了52项试验,总共75454例参与者。维生素D补充剂与全因死亡率(癌症除外),心血管死亡率,非癌症和非心血管疾病死亡率无关。补充维生素D可显著降低癌症死亡风险。在亚组分析中,维生素D3补充试验的全因死亡率显著低于维生素D2补充试验;但是维生素D3和维生素D2都没有与全因死亡率的统计学显著降低相关。研究结果表明补充维生素D对全因死亡率没有临床影响,因此几乎没有证据表明补充维生素D会降低全因死亡率。然而,补充维生素D可使癌症死亡率降低16%。因此,该分析支持这样的概念,即通过维生素D补充可以降低癌症死亡的风险,并且针对该角色的更有针对性的干预可能是适当的。


Fig 2 Forest plot of all cause mortality of trials evaluating vitamin D3 and vitamin D2 supplementation 



总而言之,与安慰剂或不治疗相比,单独补充维生素D与全因死亡率(癌症除外),心血管死亡率,非癌症及非心血管疾病死亡率无关,但可将癌症死亡风险降低16%。当然,这些结论还需要进行额外的大型临床研究以确定维生素D3补充剂是否与降低全因死亡率相关。


专家点评


李舍予教授:维生素D是一种人类重要的调节激素,参与钙磷骨骼、感染免疫、肿瘤等多个系统的代谢。维生素D的获取与代谢与人类命运息息相关,甚至决定了不同纬度种族的肤色——高纬度地区种族由于接受的日照强度更低,而不得不进化为更为苍白的肤色以允许更多紫外线进入皮肤帮助维生素D合成。然而,随着人类生存状态的不断变化,现代人暴露于紫外线的机会均较远古时代明显减少,各类维生素D制剂,包括动物来源的维生素D3、植物来源的维生素D2以及“活性”的单羟和双羟维生素D在国内外药店、保健品店都是撑起门面的销量主力军之一。


然而,是否补充、补充何种、如何补充维生素D成为近年来内分泌代谢及相关领域的研究热点之一。特别是近年来RECORD研究和VITAL研究等大型多中心随机对照试验结果的公布,为这些问题提供了强有力的循证医学证据。而为了更好整合这些来自不同地区、研究团队的临床试验证据,并进一步指导临床实践,催生了这项来自四川大学华西医院方芳教授团队近期发表于国际顶级医学期刊BMJ的研究。方芳教授团队通过对52项覆盖7万余名受试者的随机对照试验进行证据合成和评价,并指出单独维生素D补充不能减少成人全因死亡风险,但亚组分析和次要终点分析提示补充维生素D3而非维生素D2可能减少全因死亡风险,而补充维生素D可能减少16%的肿瘤相关死亡的风险而非心血管死亡风险。该研究采用了严格且适当的研究方法,贴近临床热点为题,是一篇对临床实践有重要影响的高质量系统评价。


与以往的系统评价不同,该研究仅纳入了将维生素D补充作为唯一干预措施的研究,这意味着有受试者在干预组与对照组接受钙剂或其他治疗相同。这使得该研究得到了与以往研究不一致的结果,即单独补充维生素D并不能减少死亡率。而这个结果也间接支持了外源性补充维生素D的同时需联合一定剂量钙剂的观点。当然,在解读这一结果时我们也应该注意,对于随访时间有限的随机对照试验而言,全因死亡率虽然是一种最为客观的研究终点,但相对而言也存在发生统计学2类错误(假阴性错误)的风险。因为全因死亡率其实包含了高度异质性的多种疾病和健康因素,这些与暴露(或干预)在生物学上没有直接相关的因素可能通过增大随机误差而冲淡本应存在差异的获益。因此,虽然在本研究中维生素D的补充并没有减少作为主要终点的全因死亡率(通常相对次要终点,我们应该更看重主要研究终点),但我们也不能忽视作者在肿瘤相关死亡风险中的发现,即单独补充维生素D可能减少肿瘤相关的死亡风险这一获益。


另外值得注意的是,近年来学术界逐渐开始反思长期补充维生素D和钙剂风险和获益。以往临床指南大多基于维生素D在钙磷代谢等方面的重要生物学作用中给出了很高级别的推荐,但近期发表了数个高质量临床研究与系统评价并没有全面支持以往这些基于临床直觉的判断。当然,这些研究也存在他们的局限性。比如方芳教授的研究中,纳入研究的异质性较大,人群涵盖了从相对健康的中老年人到以往已发生骨折的高龄老人,治疗方式也从大剂量间断给药到小剂量每日给药。尽管研究中给出了多个亚组分析,但这些亚组分析中不可避免的可能会发生一些潜在的交互效应,而影响判断。


最后,希望不同的读者能从这篇高质量系统评价中有所收获:


☆ 指南撰写者及制定者可以通过直接借鉴作者在补充材料中提供的GRADE证据评级信息,在指南中进行相应推荐。同时也应注意到即使是以往有统计学意义的研究中维生素D对全因死亡率的相对风险降低仍然非常有效,其指南推荐应结合本地区经济及社会状况,并在合理的卫生经济学评价后进行推荐。


☆ 全科医生通过阅读本文应了解到单独补充维生素D在可能对社区中老年患者产生获益的同时,其作用不应被神化。处方维生素D及相关制剂时应更多综合患者的实际情况,采用综合的预防和治疗方式,并综合不同维生素D对于不同患者不同方面的获益。


☆ 内分泌代谢科、肿瘤科等专科医生应就不同维生素D剂型和补充方法开展更多高质量的临床研究。例如方芳教授团队的研究中纳入的维生素D2临床试验多采用了大剂量间断给药的方式,那么亚组分析中维生素D2在全因死亡率中的阴性结果到底来自给药方式还是药物种类?可能需要高质量原始临床研究进一步探讨该混杂。


☆ 生物学家和基础医学研究专家可关注不同维生素D在肿瘤免疫、代谢中的生物学机制,并从生物学水平对该研究结果进行深入现象解释。


☆ 对于有计划接受维生素D治疗的健康中老年人、肿瘤和骨折高危人群而言,在阅读此文后应了解到维生素D并非“神药”,长期补充维生素D可能在肿瘤方面带来一些帮助,同时不同的维生素D剂型和补充方式对健康可能都有一些差异。有条件的中老年人最好在全科医生或内分泌代谢科专科医生的推荐下选择适合自己的维生素D补充方式。


☆ 对于临床医学和预防医学专业的学生和年轻医学科学家,可以通过学习该研究论文的选题、方法和写作思路,在各自领域解决更多临床问题,从而更好的服务患者。



李舍予,医学博士,四川大学华西医院内分泌代谢科副教授,硕士研究生导师,中华糖尿病学会肥胖与糖尿病学组委员,四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会副主任委员,四川省医学会心身医学专委会委员。MedicineSystematic ReviewJMIR Diabetes编委,《中国全科医学》青年编委,Diabetes CareJournal of Clinical Epidemiology等40余种中英文学术期刊审稿人。曾作为第一作者或通讯作者在Diabetes CareHeart等国际知名刊物发表研究论文数十篇。主要研究方向:糖尿病、脂代谢及肥胖的大数据与证据转化研究。


作者投稿心得


《英国医学杂志》、《新英格兰医学杂志》,《美国医学会杂志》,《柳叶刀》号称四大顶级医学期刊。BMJ文章接受率大约只有4%。初次投稿后,责任编辑处理2周左右决定是否进入下一轮送外审,如果文章新颖性够高,有发表价值,编辑会安排外审,大概有1/3的文章有机会送外审,外审2-3个月左右(比如我们这篇文章,初审了3个月)。当文章外审结束,就要等待上会,很多时候外审回来的意见不太好,编辑会直接拒掉,也没机会上会了。如果文章可以上会,那就有了50%的希望,但是上会被毙掉的可能性还是很高,比如我们今年初有篇文章是在BMJ上会阶段被毙掉的。上会通过,那么编辑会返回一审修改。BMJ杂志整个审稿公开透明,至少3个审稿人,还有5-7位编辑也会给意见,最后还有技术编辑审核(比如我们这篇,一审回来有6个审稿人,80多条意见,他们来自不同国家和医院,审稿人的名字和单位全部都能看见,同时他们也能看见我们的名字和单位)。修改1个月,二审没有送外审3周左右,技术编辑审稿1周。从投稿到接收大约4-5个月左右。总的说来,文章要有新颖性,有科学价值,也要写的够好,还需要一点运气成分,然后就是要有耐心,有信心,根据编辑和审稿人的意见认真修改,礼貌作答。


通信作者



方芳,医学博士,四川大学华西医院神经外科教授,硕士生导师。2016年-2017年在美国匹兹堡大学医学中心做访问学者。主持国家自然科学基金2项,在JAMA Internal MedicineBMJACS Nano等医学顶级期刊发表多篇高水平学术论文,多次受邀作为BMJJNNP等医学顶级期刊审稿人。


第一作者



张瑜,四川大学华西医院在读博士生,工作单位为成都大学附属医院。近3年来,以第一作者和通讯作者发表SCI论文15篇。



版权声明:华西微家倡导尊重和保护知识产权。欢迎转载、引用,但需取得本平台授权。如您对文章内容版权存疑,请致电028-85422587,我们会与您及时沟通处理。本站内容及图片仅供参考、学习使用,不为盈利且不作为诊断、医疗根据。


本文编辑:张永刚

本文排版:陈红梅 张洪雪




Format

Content