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四川大学华西医院病理科刘卫平教授、赵莎副教授团队:侵袭性NK细胞白血病累及不同组织部位的临床病理特征

四川大学华西医院病理科刘卫平教授、赵莎副教授团队于2016年6月在American Journal of Surgical Pathology(影响因子:6.155 )发表文章“Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites”(点击下方二维码即可阅读原文)。



侵袭性NK细胞白血病(aggressive natural killer cell leukemia,ANKL)是一种具有高度侵袭性临床罕见疾病。ANKL发病机制不清,截至目前有关病因学的研究仅限于几篇遗传学/表观遗传学异常的描述性文献报道。病理诊断中,ANKL很容易出现漏诊和误诊。为了加强对ANKL的诊断,并寻找病因学中的遗传学和表观遗传学异常,四川大学华西医院病理科血液与淋巴组织疾病亚专业组团队对35例ANKL患者的临床病理特征进行了回顾性分析与研究。


与已往文献报道比较,本组ANKL病例具有以下临床特征:① 男性患者多(88.6%),发病年龄早(中位年龄35岁)。② 多数患者出现淋巴结肿大(80%)、肝肿大(85.7%)和脾脏肿大(96.6%)。③ 2 例患者出现脾脏破裂。④ EB病毒感染率为100%,高于文献报道的86.3%。⑤ 预后差,中位生存时间仅有43 d。


本组ANKL的形态学特征如下:淋巴结:结构部分破坏,肿瘤细胞浸润副皮质区和髓质区部分或结构完全破坏,可有坏死和血管中心性浸润等伴随病变;肿瘤细胞中等大小或偏大,多数呈现为单形性,少数呈现为多形性;核分裂象和凋亡易见。骨髓:肿瘤细胞浸润模式呈间质/灶性或弥漫性,部分病例可见网状纤维增生。肝脏:肿瘤细胞在汇管区及周围肝窦内聚集性及窦性浸润或散在分布。脾脏:红髓扩大,白髓萎缩,肿瘤细胞在脾窦内及围绕脾动脉鞘周围浸润。皮肤:肿瘤细胞在真皮层内附件及血管周围和皮下组织中呈片状/灶性分布(图1及图2)。


图1 示ANKL累及淋巴结组织形态学特点

A: 肿瘤细胞浸润淋巴结滤泡间区;B:淋巴结结构破坏,肿瘤细胞浸润结外脂肪组织;C:片状坏死;D:肿瘤细胞血管中心性浸润;E:肿瘤细胞单形性;F:肿瘤细胞多形性


图2 示肿瘤细胞累及脾脏、肝脏和皮肤的形态学特征

A: 脾脏见红髓区明显扩大,白髓区萎缩,在脾窦及动脉鞘周围见大量异形淋巴细胞浸润;B:肝脏见肿瘤细胞在汇管区及周围肝窦内聚集性及窦性浸润;C:皮肤见真皮层内附件及血管周围和皮下组织中有肿瘤细胞呈片状/灶性分布


本组ANKL的免疫组化和分子检测结果为:肿瘤细胞表达CD3ε(100%,35/35)、NK细胞相关抗原CD56 (97.1%,34/35) 和细胞毒性分子GB/TIA-1(100%,35/35)。不表达CD20(0/35),也不表达CD4(0/35)、CD5(0/35) 和CD8(0/35),CD2、CD7、CD16和CD43的表达率分别为83.3%、66.7%、46.7% 和100%。有24例样本进行了Ki-67的染色,其阳性率为50%~95%。本组35例样本均进行了EBER原位杂交,所有病例结果均为阳性。22个基因重排检测的病例均未检测出T细胞γ抗原受体基因克隆重排。


本研究结果提示,影响ANKL预后的因素有血清LDH水平是否高于712  U/L(P=0.005)、是否接受化疗(P<0.001)、化疗方案中是否含有门冬酰胺酶(P=0.037)。其中血清LDH水平<712  U/L和≥712  U/L的患者的中位生存期分别为61 d和16 d,接受化疗的患者与未接受化疗患者的中位生存时间分别为77 d和17 d,化疗方案中含有门冬酰胺酶和未使用其化疗的患者中位生存期分别为88 d和26 d(图3)。


本研究还检测了基因STAT3和STAT5b的突变情况以及肿瘤抑制基因HACE1启动子的DNA甲基化情况,其结果显示:ANKL存在STAT5b基因突变(1/5)和基因DNA高甲基化(3/4),提示上述基因异常可能与ANKL的发病机制相关(图4)。


图3 示ANKL患者生存曲线

A: 35例ANKL患者的整体生存曲线; B:LDH<712 U/L与LDH≥712 U/L患者的生存曲线;C:接受化疗患者与未化疗患者的生存曲线; D:接受门冬酰胺酶化疗患者与未接受门冬酰胺酶化疗患者的生存曲线


图4 示ANKL中 STAT5B-N642H 突变和HACE1 DNA甲基化检测结果

A:STAT5B基因SH2结构域N642H位点检测结果;B:HACE1 基因CpG177岛的甲基化检测结果


鉴于ANKL外周血和骨髓中的白血病细胞数量可以相对较少,该疾病易出现漏诊或误诊,所以,必要时进行实体组织的病理活检对于确诊ANKL至关重要。笔者通过本组病例总结了ANKL临床诊断的流程图(图5)。


图5 示推荐的ANKL诊断方法(BM,骨髓)


专家点评


朱焕玲教授:侵袭性NK细胞白血病(ANKL)是一种以NK细胞系统性增生为特征,具有高侵袭性生物学行为的罕见肿瘤,约占所有淋巴造血组织肿瘤不到0.1%。第3版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类(2001)将其正式命名为ANKL,定义为一类独立的淋巴造血组织肿瘤,并归入成熟T细胞和NK细胞肿瘤中。该肿瘤是国内外少见的淋巴组织恶性肿瘤,其侵袭性强,预后差,目前发病机制不清,也没有标准化的治疗方法,发病隐匿,进展快,死亡率高,易出现漏诊和误诊。四川大学华西医院病理科血液与淋巴组织疾病亚专业组团队回顾性总结分析了15年内35例ANKL的临床病理特征,并进行了STAT3和STAT5b基因突变情况以及肿瘤抑制基因HACE1启动子的DNA甲基化情况检测。


该研究是目前国内、外单中心研究总结不同实体组织ANKL临床病理特征的最大宗报道。通过对35例ANKL临床病理特征的总结,有助于加强临床和病理医生对ANKL的认识,同时研究推荐了ANKL诊断流程,不仅可提高临床和病理医生对ANKL的诊断和鉴别诊断水平,而且有助于该肿瘤的早期发现和早期干预,降低死亡率;另外,其研究小组还与美国研究小组合作进行了STAT3、STAT5b和HACE1基因检测研究,为ANKL的发病机制研究奠定了基础。



朱焕玲,硕士学位,四川大学华西医院血液科主任医师,硕士研究生导师 。1985年本科毕业于华西医科大学医学系;1998-1999年赴加拿大哥伦比亚大学温哥华总医院学习1年,从事临床流式细胞诊断应用。从事血液病临床工作30多年,具有丰富临床经验。主要学术任职: 中华医学会血液流式细胞学组常委,中华血液学会实验学学组委员;四川省医师学会常委,成都市血液学会副主任委员;《中华血液学杂志》《中华医学杂志》《中华遗传性杂志》《国际输血及血液学杂志》《四川大学学报医学版》审稿人。主持和参与国家级科研多项,发表论文30多篇。


作者投稿心得


科研从临床中来,并要为临床工作服务。在日常诊断工作中要留心对特殊病种的病例收集和整理,分析归纳疾病特点,并且通过对病例深入研究总结后能提出为临床病理医生切实有用的诊断思路,不仅加深临床及病理医生对特殊疾病的认识,同时可提高诊断水平,减少疾病的漏诊和误诊,达到早期诊断、早期治疗,降低患者死亡率的目的。


作者介绍


该研究于2016年6月以Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites为题发表于American Journal of Surgical Pathololy。高立敏为第一作者,赵莎副教授及刘卫平教授为共同通讯作者。张文燕、李甘地、Can Kucuk、胡晓舟、Wing C. Chan、唐源、丁文双、严嘉琦、要文青和王健超为作者在文章写作、数据分析方面提供了大力支持。


共同通信作者



赵莎,副教授,博士,四川大学华西医院病理科医师。2000年毕业于四川大学(原华西医科大学)华西临床医学院,获医学学士学位。同年,推荐免试就读四川大学病理学专业硕士学位;2002年提前攻读博士学位,2005年完成学业,获医学博士学位。2005~2007年在四川大学临床医学院肿瘤学博士后流动站工作,2007年~至今在四川大学华西医院病理科工作。2010年晋升副教授。2012年2~8月以访问学者身份前往美国内布拉斯加大学医学中心病理及微生物系,主要学习淋巴造血组织病理诊断及流式细胞技术诊断。目前主要从事外科病理诊断、教学和科研工作,侧重于淋巴造血组织疾病病理形态学和分子病理学诊断及研究,并负责实体肿瘤流式细胞术检测诊断工作。曾负责国家自然科学青年基金和高等学校博士学科点专项科研基金课题(新教师基金)各一项,是多项国家自然科学基金的参研人。以第一作者和参与作者发表各类中英文文章20余篇,参编专业相关书籍5本,是《临床与实验病理学杂志》 《西部医学》等杂志审稿专家。主要学术任职:中华医学会病理学分会头颈病理学组委员;中国临床流式联盟第一届委员会常委;中国抗癌协会肿瘤病理专委会淋巴造血疾病学组(协作组)委员;四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员;成都医学会第十届理事会病理专科分会委员;《中华病理学杂志》 《临床与实验病理学杂志》 《西部医学》杂志审稿专家。


共同通信作者



刘卫平,教授,博士生导师,四川大学华西医院病理科学科主任,四川省学术与技术带头人(病理学与病理生理学)。一线从事病理医疗、教学和科研工作30多年,侧重于淋巴造血组织疾病的病理诊断及其发病分子机制的研究。1995~1997年间,先后在德国科隆大学病理研究所和香港大学医学院病理学系/玛丽医院病理科做访问学者和名誉副研究员。作为课题负责人(4项)或主研(4项)参加了8项国家自然科学基金以及数项省、部级课题的研究工作。发表文章300多篇,其中SCI收录期刊文章59篇;中文核心期刊以第一/责任作者文章128篇。 获准国家发明专利1项(排名1)。 参编专著及教材20多本/套。主要学术兼职:中国医师协会病理科医师分会副会长(2007~2018年),中国抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员/病理学组组长(2012~2018年);中国医师协会住院医师规范化培训临床病理科专委会副主委(2015年~);国家卫生计生委临床病理质量控制评价中心(PQCC)分子病理组副组长(2015年~);中国医师协会病理科医师分会分子病理委员会委员(2015年~);中华医学会病理分会分子病理学组(筹)副组长(2016年~);中国老年医学学会病理分会第一届委员会副会长(2017年~);成都医学会病理专科分会主任委员(2018年~);CAP国际评审员;杂志任编:《中华病理学杂志》(2018年~)、《临床与实验病理学杂志》(2017年~)、《诊断病理学杂志》(2016年~)、《白血病·淋巴瘤》(2015年~)和《西部医学》杂志编委;美国外科病理学杂志(中文版)常务编委(2017年~);多本英文期刊审稿专家。四川省医疗事故鉴定委员会专家(四川省医学会2016年~)。


第一作者



高立敏,讲师,博士学位,四川大学华西医院病理科医师。自2017年7月在华西医院病理科从事病理诊断与教学工作。以第一作者发表SCI论文5篇,在临床医学类B级期刊American Journal of Surgical Pathology上发表论著1篇。目前正在参加住院医师规范化培训,从事病理科外检和初诊工作。负责四川大学留学生、临床八年制和临床五年制医学生的《病理学》课程大课讲授和实习带教工作。现任成都医学会病理学分会秘书。


团队简介

四川大学华西医院病理科血液与淋巴组织疾病亚专业组团队


四川大学华西医院病理科血液与淋巴组织疾病亚专业组团队长期从事淋巴造血组织疾病的诊断和研究,是一支集理论与技术于一体的临床科研团队。主要承担了我院门诊、住院病人及省内外会诊病人的淋巴造血组织疾病诊断工作,其中各类淋巴增生性疾病有6 000多例,骨髓活检病理诊断4 000多例,年诊断各类淋巴瘤2 400多例。我亚专业组与国际接轨并结合国内实际,与时俱进,将一些先进的技术用于病理诊断中,如FISH、毛细管电泳及实体瘤流式细胞术以及高通量基因测序(NGS)技术等,为临床提供完整而全面的综合性病理诊断报告,并坚持和血液科定期会诊交流(1次/周)近40年。我亚专业组至今已培养博/硕士研究生共70余人;接受亚专科病理科进修医生20余人。针对本科生、研究生及住院/进修医生开设了各种相应的淋巴造血亚专科课程并辅导阅片,参编“病理学”教材或专著20余部/套。我亚专业组成员作为负责人或主研已完成了9项国家自然科学基金课题,以及多项部、省级科研项目的研究工作;已发表文章300多篇,其中以第一/责任作者发表文章有130多篇。已发表SCI论文70多篇,有数篇文章发表在LeukemiaAm J Surg PatholCancerInt J Radiat OncolBloodNature ConHuman PathologyLeukemia & Lymphoma等杂志上。我们还与国际知名的淋巴瘤研究与诊断机构及国际知名血液病理学家建立了长期而稳定的合作关系(英国剑桥大学病理学系、美国Nebraska医学中心病理学与微生物系、德国维尔茨堡大学病理研究所,并与美国MD Anderson肿瘤中心血液病理部)包括联合培养博士研究生、医师互访以及合作科研等。我亚专业组多人次在国内各相关学会/协会学术兼职,牵头编写了由国家卫建委医院管理研究所和PQCC联合组织的肿瘤规范化病理中的“淋巴组织肿瘤的规范化病理诊断”部分。每年应邀在全国各地讲学或学术交流50多人次。


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本文编辑:李缨来

本文排版:陈红梅 张洪雪

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