本文以线性响应理论为基础，在有限元软件 COMSOL 中建立了基于大鼠肝癌的磁感应热疗（MFH）模型。通过对四氧化三铁（Fe3O4）、钴化铁（FeCo）、面心立方晶格铂化铁（fccFePt）和 L10 相铂化铁（L10FePt）共 4 种磁介质参数的分析，研究了弛豫机制下，磁介质半径的变化对损耗功率和温度场的影响。同时，提出了针对不同磁介质参数的优化方法，并对 4 种磁介质的适用场合给出建议。本文通过尽可能地提高磁介质的损耗功率，可以降低治疗时所需的磁介质剂量，从而减小对肿瘤组织周围正常组织的不良影响。本文结果可为应用于磁感应热疗的磁介质制备提供参考。
引用本文： 屈英佼, 逯迈, 刘曦, 林燕平. 磁感应热疗中磁介质参数与加热温度关系的模拟仿真. 生物医学工程学杂志, 2019, 36(2): 206-212. doi: 10.7507/1001-5515.201806014 复制
引言
癌症是目前全球死亡率最高的疾病之一，严重危害人类的生命健康。磁感应热疗（magnetic fluid hyperthermia，MFH）是一种治疗癌症的有效方法，并且可以与其他治疗方式联合进行，如化疗、靶向载药、光动力疗等[1]。磁感应热疗的基本原理是利用植入肿瘤组织内的磁介质在交变磁场下感应发热的特点，将肿瘤靶区加热到一定热剂量，从而达到肿瘤治疗的目的[2]。根据肿瘤靶区所需的治疗温度分类，磁感应热疗可分为温热疗法（42～46℃），高温疗法（46～70℃）和热消融（70℃ 以上）3 类，温热疗法可用于增强肿瘤组织对放化疗的敏感性并引起细胞的凋亡；高温疗法能够使肿瘤组织发生坏死并增强机体对肿瘤的免疫力；热消融能够使肿瘤组织发生广泛的凝固、碳化[3]。磁介质的损耗功率是影响磁感应热疗加热温度的主要因素，也是磁介质制备时需要考虑的主要问题之一，因此有必要对影响磁介质在生物组织中损耗功率的参数进行分析研究。
目前磁感应热疗的研究主要集中在磁介质制备和动物实验方面，对磁介质参数如何影响损耗功率的研究相对较少。Kurgan 等[4]讨论了磁介质半径 R、表面修饰层厚度 δ 以及平衡磁化率 
、体积分数 ϕ 对损耗功率 P 的影响。浙江大学的胡冠中[5]针对磁场发生线圈形状和磁介质体积分数进行了多参数优化。John 等[6]建立了基于大鼠乳腺癌的数值模型，得到了一定条件下实现热疗的最低剂量范围。北京理工大学的邱庆伟[7]和韩国延世大学的 Lee 等[8]从磁介质制备的角度探讨了影响磁介质加热温度的因素。
以上方法均侧重于研究磁介质的某一个参数与损耗功率之间的宏观规律，未能将参数对损耗功率的影响和弛豫过程产热联系起来。基于此，本文采用有限元软件 COMSOL 5.1（COMSOL Inc.，瑞典）进行磁感应热疗的仿真，为保证研究结果的普适性，选择四氧化三铁（Fe3O4）、钴化铁（FeCo）、面心立方晶格铂化铁（fccFePt）和 L10 相铂化铁（L10FePt）共 4 种参数差异较大的磁介质进行研究，通过数值模拟的方法对其参数之间的关系进行了分析，提出磁介质参数是在主导弛豫的控制下，通过影响有效弛豫时间 teff 来影响损耗功率的，并且对于确定的交变磁场频率，存在一个最优有效弛豫时间 tperfect。通过优化主导弛豫所对应的参数，使有效弛豫时间等于理论分析得到的最优有效弛豫时间，达到有效提高磁介质的损耗功率，从而减小治疗时的使用剂量的目的，进一步减小对正常组织的不良影响，最终减小磁感应热疗在肿瘤治疗中的副作用，为应用于磁感应热疗的磁介质制备提供参考。
1 理论与方法
磁介质在交变磁场下，由于弛豫作用而存在损耗，继而吸收磁场能量产热[9]。弛豫损耗包括两类：一类是磁矩与晶轴关联转动的布朗弛豫，另一类是磁矩在晶体内旋转的奈尔弛豫。
布朗弛豫时间 tb 如式（1）所示：
 |
其中，η 为载液的黏滞系数；kb 为玻尔兹曼常数；T 为绝对温度；
，为流体动力学下的单个磁介质体积；
，为单个磁介质的磁体积。
奈尔弛豫时间 tn 如式（2）所示：
 |
其中，
；κ 为粒子的各向异性常数；t0 为弛豫时间常数。
有效弛豫时间如式（3）所示：
 |
可以看出，在一定范围内，总是弛豫时间小的弛豫占主导。
平衡磁化率如式（4）所示：
 |
其中，χi 为初始磁化率；
为郎之万参数；μ0 为真空磁导率；H0 为交变磁场的磁场强度；Md 为单畴磁化强度。
初始磁化率如式（5）所示：
 |
其中，
；Vf 为磁介质的总体积；Vt 为肿瘤组织体积。
损耗功率如式（6）所示：
 |
其中，f 为交变磁场的磁场频率，ω = 2πf 为角频率。Tang 等[10]提出，考虑到细胞间质液和磁介质载液黏滞系数的差异，因此在损耗功率前乘以一个校正系数 α = 0.55。
生物组织传热方面，本文采用能够体现血液灌注率和生物代谢热影响的生物传热方程，如式（7）所示：
 |
其中，ρ 为密度；c 为比热容；k 为热传导系数；ρb 为血液的密度；Cb 为血液的比热容；Wb 为血液灌注率；Tb 为血液温度；Qm 为生物代谢热；αP 为外部热源，即实际损耗功率。
2 模型与材料
由于交变磁场的均匀性是温度场均匀性的一个前提条件，因此磁场发生装置采用长直螺线管加补偿线圈的方式[11]。本文所用交变磁场的磁场强度为 8 820 A/m，磁场频率为 100 kHz，满足交变磁场的磁场强度和磁场频率之积小于安全容限值 5 × 109 A/（m·s）的条件[12]。
本文建立了基于大鼠的肝癌模型，包括几何模型和电磁模型两部分，几何模型建立方法如下：将大鼠肝脏近似看作为球形，根据文献中大鼠肝脏的平均体积（11.20 ± 1.51）cm3，计算可得大鼠肝脏的半径为 13.88 mm[13]。为了增加模型的准确性，建模时考虑了大鼠肝脏的实际大小，设置生物组织区域半径为 13.88 mm，其中肿瘤组织区域半径为 8 mm。
电磁模型与磁介质的选择有关，本文对 Fe3O4、FeCo、fccFePt 和 L10FePt 共 4 种参数差异较大的磁介质进行了仿真分析，磁介质的相关参数如表 1 所示[14]。
表1
磁介质参数
Table1.
Parameters of magnetic medium
下面以磁感应热疗中最常用的磁介质 Fe3O4 为例说明电磁模型的建立方法：在几何模型中添加参数以区分不同材料；由于肿瘤组织中有注入的磁介质，因此赋予肿瘤组织区域综合参数[15]。生物组织参数如表 2 所示, 其中电导率用 σ 表示[16-17]。
表2
磁介质选用 Fe3O4 时的生物组织参数
Table2.
Biological tissue parameters when Fe3O4 is chosen as the magnetic medium
3 求解与计算
将根据线性响应理论计算得出的实际损耗功率作为外部热源带入生物传热方程中，能够实现磁感应热疗的仿真，该过程包含两个物理场的求解：一个是交流/直流模块中的磁场物理场，用来产生交变磁场；另一个是传热模块中的生物传热物理场，用于分析磁介质在生物组织内的热传导问题。
3.1 边界条件
交变磁场发生装置的电磁场边界条件如式（8）～（10）所示：
 |
 |
 |
其中，μr 为介质相对磁导率；B为磁感应强度；V为线圈馈入电压；Je为线圈中电流密度；A为磁矢势；N 为线圈匝数；S 为线圈的截面积；Icoil 为线圈中馈入电流大小；ecoil 为电流密度的方向向量[18]。生物组织区域的初始温度为 37℃，生物组织的温度场边界条件如式（11）～（12）所示：
 |
 |
其中，T1 为肿瘤组织区域的温度；T2 为正常组织区域的温度；k1 为肿瘤组织区域的热传导系数；k2 为正常组织区域的热传导系数[19]。
3.2 求解验证
为保证研究方法的正确性，本文通过复现北京理工大学 Wu 等[20]已发表的文献来进行验证。具体方法为：带入文献中使用的数据，在 COMSOL 中进行建模和求解，对比复现结果与原文结果的差异。文献中生物组织内最高温度为 43.6℃，复现结果为 43.7℃，误差仅为 2‰，说明了研究方法的可靠性。
4 结果与分析
4.1 加热材料的加热能力对比
在 Lahonian 等[21]提出的磁介质临床应用剂量（体积分数 = 2.046 × 10–3）下，选择表 1 参数条件下产热效果最优的磁介质半径值进行仿真，得到各磁介质升温情况如图 1 所示。
图1
4 种磁介质在临床应用剂量下的升温
Figure1.
Temperature increasing of 4 kinds of magnetic medium within clinical applied dose
鉴于 4 种磁介质在图中温度区间的分布，可以认为：磁介质 Fe3O4 适宜用于温热疗法；磁介质 fccFePt 和 L10FePt 适宜用于高温疗法；而单畴磁化强度最高的磁介质 FeCo 则适宜用于热消融。
以磁感应热疗中最常用的磁介质 Fe3O4 为例，当体积分数为 1.28 × 10–3时，得到生物组织温度场分布如图 2 所示。肿瘤组织中心温度为 45.7℃，肿瘤组织边缘温度为 42℃，符合磁感应热疗中温热疗法的需求。
图2
生物组织内温度场分布
Figure2.
Distribution of temperature field in biological tissue
4.2 磁介质半径的变化对损耗功率的影响
为进一步研究磁介质参数对加热温度的影响，对磁介质损耗功率的计算公式进行分析。由式（6）可知，当 ωteff = 1 时，损耗功率取最大值，从而得到最优有效弛豫时间如式（13）所示：
 |
当频率为 100 kHz 时, 最优有效弛豫时间的值为 1.59 × 10–6 s。如图 3 所示，当有效弛豫时间等于最优有效弛豫时间时，存在损耗功率随磁介质半径的增大而增大，并最终趋于稳定的现象。
图3
最优有效弛豫时间下磁介质半径与损耗功率的关系
Figure3.
The relation between magnetic medium radius and the dissipation power within optimal effective relaxation time
4.3 磁介质参数的优化
弛豫类型与粒径的关系如表 3 所示，其中两种弛豫时间相等时的磁介质半径用临界半径 Re 表示。当磁介质半径小于临界半径时，奈尔弛豫占主导，此时可以通过调节各向异性常数使有效弛豫时间等于 1.59 × 10–6 s。当磁介质半径大于临界半径时，布朗弛豫占主导，此时可以通过调节黏滞系数和表面修饰层厚度使有效弛豫时间等于 1.59 × 10–6 s。
表3
4 种磁介质的临界半径
Table3.
The critical radius of 4 kinds of magnetic medium
4.3.1 磁介质 Fe3O4 参数优化
对磁介质 Fe3O4 的参数优化结果如表 4～表 5 所示。当磁介质半径为 10 nm 时，奈尔弛豫占主导，如图 4 所示，修改黏滞系数的值无法使有效弛豫时间达到最优，有效弛豫时间随黏滞系数的变化最终达到一个低于最优有效弛豫时间的稳定值。
表4
磁介质 Fe3O4 各向异性常数优化
Table4.
Anisotropy constant optimization for magnetic medium Fe3O4
表5
磁介质 Fe3O4 黏滞系数优化
Table5.
Viscosity coefficient optimization for magnetic medium Fe3O4
图4
磁介质 Fe3O4 黏滞系数对有效弛豫时间的影响
Figure4.
Effect of viscosity coefficient of magnetic medium Fe3O4 on effective relaxation time
4.3.2 磁介质 FeCo 参数优化
对磁介质 FeCo 的参数优化结果如表 6～表 7 所示，根据表 1 中的参数得出磁介质 FeCo 的有效弛豫时间为 1.71 × 10–6 s，该值接近最优有效弛豫时间。磁介质 FeCo 半径为 18.5 nm 时，两种弛豫时间对有效弛豫时间的贡献相对均衡，修改各向异性常数和黏滞系数均可使有效弛豫时间达到最优有效弛豫时间。
表6
磁介质 FeCo 各向异性常数优化
Table6.
Anisotropy constant optimization for magnetic medium FeCo
表7
磁介质 FeCo 黏滞系数优化
Table7.
Viscosity coefficient optimization for magnetic medium FeCo
4.3.3 磁介质 L10FePt 参数优化
磁介质 L10FePt 与磁介质 fccFePt 参数的主要区别是磁介质 L10FePt 的各向异性常数特别大，而各向异性常数仅对奈尔弛豫占主导的情况有影响，当半径等于 7 nm 时，奈尔弛豫接近停止，此时只有布朗弛豫作用，两种磁介质的损耗功率相同。因此仅对磁介质 L10FePt 进行参数优化，优化结果如表 8 所示。
表8
磁介质 L10FePt 黏滞系数优化
Table8.
Viscosity coefficient optimization for magnetic medium L10FePt
4.4 模拟分析与文献佐证
为了验证本文模拟分析结果的正确性，将文献[8]的研究结论与本文优化结果进行对比。文献[8]通过在磁介质铁锰氧体（MnFe2O4）中掺杂 Co 元素形成具有双层核壳结构的磁性复合微球（MnFe2O4@CoFe2O4），能够在饱和磁化的状态下调控各向异性常数，从而增大比吸收率以在磁感应热疗中产生更多的热能。经过 Co 掺杂的粒径为 15 nm 的磁介质 MnFe2O4@CoFe2O4，各向异性常数从 3 kJ/m3变为 15 kJ/m3时，比损耗功率从 411 W/g 提升至 3 034 W/g，参考文献[8]中的主要参数如表 9 所示。
本文根据表 9 所示数据进行仿真分析，得到优化结果如图 5 所示，其中最优各向异性常数 κperfect 为 18.5 kJ/m3。如表 10 所示，利用本文方法对磁介质参数的优化结果与文献[8]结论基本一致。
图5
最优各向异性常数理论分析
Figure5.
Theoretical analysis of optimal anisotropy constant
5 总结
本文通过在 COMSOL 中建立基于大鼠肝癌的磁感应热疗模型，根据线性响应理论对 Fe3O4、FeCo、fccFePt 和 L10FePt 共 4 种磁介质进行分析，得到了磁介质参数的变化对损耗功率和温度场的影响，提出了针对不同磁介质参数的优化方法，并给出了 4 种磁介质的建议适用场合。得出的结论有：
（1）存在一个与交变磁场的磁场频率相关的最优有效弛豫时间，当频率等于 100 kHz 时，对应的最优有效弛豫时间为 1.59 × 10–6 s。
（2）当有效弛豫时间约等于最优有效时间时，对于确定的磁介质种类，损耗功率随磁介质半径的增大而增大，并最终趋于稳定。其中磁介质 Fe3O4 的最大损耗功率稳定在 8.72 × 105 W/m3，磁介质 FeCo 的最大损耗功率稳定在 3.51 × 106 W/m3，磁介质 fccFePt 和 L10FePt 的最大损耗功率稳定在 2.23 × 106 W/m3。
（3）在半径为 8 mm 的肿瘤组织区域，当磁介质浓度为 2.046 × 10–3时，半径为 10 nm 的磁介质 Fe3O4 的升温可达到 49.31℃，建议用于温热疗法（42～46℃）；半径为 7 nm 的磁介质 fccFePt 和 L10FePt 的升温可达到 69.53℃，建议用于高温疗法（46～70℃）；单畴磁化强度最高的磁介质 FeCo，在半径为 18.5 nm 时，升温可达到 105.82℃，建议用于热消融（70℃ 以上）。
