血管支架的虚拟释放在心脑血管疾病的介入治疗手术规划、风险评估中具有非常重要的作用。本课题组基于有限元方法建立了编织型支架和覆膜支架虚拟释放的数值仿真平台,利用该仿真平台模拟了血流导向装置植入治疗脑动脉瘤的整个过程,并分析了血管的变形以及血管壁上的应力和应变等力学参数,为脑动脉瘤介入治疗手术规划以及血流导向装置的优化设计提供了依据;模拟了覆膜支架植入治疗主动脉夹层的整个过程,并研究了不同直径放大率的覆膜支架植入后血管壁所受应力的变化,进一步证实了血管壁上的最大应力点分布在血管壁与第一节细小镍钛合金环接触处,为优化手术方案和覆膜支架的设计提供了依据。
引用本文: 王盛章, 蔡云寒, 孟庄源, 张晓龙, 杨新健, 董智慧. 支架植入的有限元仿真及其在出血型心脑血管疾病手术规划中的应用. 生物医学工程学杂志, 2020, 37(6): 974-982. doi: 10.7507/1001-5515.202008063 复制
引言
出血型心脑血管疾病包括脑动脉瘤、脑动静脉畸形、主动脉瘤、主动脉夹层等。出血型心脑血管疾病都存在破裂出血的风险,严重威胁着人类健康[1]。随着医学影像技术、治疗技术和治疗器械的快速发展,介入治疗已经成为出血型心脑血管疾病最重要的治疗手段之一[1]。介入治疗具有创伤小、治疗效果显著、并发症少等优点,在出血型心脑血管疾病的治疗中取得了巨大的成功[2-3]。
脑动脉瘤的介入栓塞治疗即通过介入方式植入栓塞材料如弹簧圈、血流导向装置等以减小动脉瘤囊内的血流速度,促进囊内血栓的形成,从而实现动脉瘤的治疗[2]。尽管脑动脉瘤的介入栓塞在临床上已经取得了非常好的治疗效果,但是存在一定的复发风险,具体表现为动脉瘤再生长或再出血[3-4],栓塞不完全和动脉瘤颈部较宽是复发的重要风险因素[5];采用网孔较密的血流导向装置可以提高动脉瘤栓塞效果,但由于囊状动脉瘤常出现在动脉分叉处,过密的网孔又有可能会阻塞侧枝血管,引发脑梗[6]。因此,如何优化手术方案,提高动脉瘤栓塞成功率,降低复发率,以及寻找到能够平衡或兼顾动脉瘤栓塞效果和侧枝血管供血的支架网孔密度,是临床上亟待解决的问题,也是脑动脉瘤介入器械研究的重点。
胸主动脉腔内修复术(thoracic endovascular aortic repair,TEVAR)是主动脉夹层治疗的重要手段。它是通过覆盖主动脉夹层近心端破口,即封堵夹层内膜破裂口,防止血液继续流向假腔,扩张主动脉真腔,从而起到恢复真腔血供、促使假腔血栓化以及主动脉重塑的作用[7],已经成为治疗急性复杂性 Standford B 型主动脉夹层的主要方式[8]。然而覆膜支架在植入使用过程中也常出现一些问题,如支架未能完全释放或是支架强行撑开血管,撕裂划伤血管壁出现新发破口;支架弯曲变形使覆膜褶皱无法完全贴附血管壁,或者因过度褶皱产生裂缝而形成内漏等[9-10]。
无论是脑动脉瘤介入栓塞后出现破裂或者复发,还是主动脉夹层 TEVAR 治疗后出现内漏和新发破口,都与血管壁、血流以及植介入器械之间相互作用后血管壁所处的力学环境如应力、应变等密切相关[11]。有学者利用体外物理模型实验和动物实验对相关问题进行了研究,但是存在实验周期长、成本高、各种力学参数测量困难等问题。随着数值建模和仿真技术的快速发展,基于有限元方法的数值仿真为解决这些问题的研究提供了新的可能。有限元虚拟仿真可以准确获得支架植入后血管壁的应力和应变等参数,可以定量研究力学环境的变化与相关并发症之间的关系,从而为介入手术的术前规划和进一步优化治疗方案提供依据。
1 材料和方法
将血管支架植入人体之前进行模拟手术可以更好地了解其效果以及评估可能的并发症,减少手术中的风险。血管支架虚拟植入的方法可以分为两种,一种是基于计算机图形学的快速虚拟植入方法,另外一种是基于有限元仿真的虚拟植入方法。基于计算机图形学的快速虚拟植入方法包括基于单纯性网格的方法和基于弹簧理论的方法,这一类方法具有方法简便、计算快速等优点,但是无法获得植入支架后的血管壁和支架上的应力和应变等参数,而且也很难模拟血管壁的变形等情况[12-13]。而有限元方法可以在仿真中考虑血管壁和支架的相互作用,既可以模拟整个植入过程,也可以获得各种力学参数。本课题组对编织型脑血管支架和主动脉覆膜支架的有限元虚拟植入进行了较为深入的研究,建立了血管支架虚拟植入的数值仿真平台,利用该仿真平台可以模拟支架植入的整个过程,获得血管壁在整个过程中的应力和变形等参数,定量比较不同植入方式的差别,使脑动脉瘤和主动脉夹层等出血型心脑血管疾病的介入手术规划成为可能。
1.1 编织型脑血管支架的有限元虚拟释放方法
编织型支架常用超弹性的镍钛合金丝制成,丝与丝之间可以产生一定的滑移,相对于光刻型支架约束较少,具有非常好的柔顺性。编织型支架在被压握到微导管中时,结构刚度比较低,也更容易通过弯曲程度较高的血管到达动脉瘤位置。优异的性能使得编织型支架占据了脑动脉瘤辅助栓塞支架接近一半的市场份额,常用的编织型支架有 LVIS 和 LVIS Jr.(MicroVention,美国)、Leo+和 Leo+ Baby(Balt,法国)等。通过采用更细的丝材实现更高的网孔密度,达到血流导向的目的,现已投入临床应用的三款血流导向装置——Tubridge(MicroPort,中国)、Pipeline(Medtronic,美国)和 Silk(Balt,法国)均为编织结构,且在临床应用中获得了不错的治疗效果[14-16]。
编织型支架的快速虚拟释放方法可以得到释放后的支架形态,但这种方法仍存较大的局限性。一方面,快速虚拟释放方法通常将血管壁视为刚性壁,而在临床使用中观察到,支架的植入会使血管的形态尤其是血管的曲率发生一定的改变[15]。另一方面,不同于压握后长度无明显增加的光刻型支架,编织型支架直径缩小时,支架丝的旋进角度(指支架丝切向与支架轴线的夹角)变小,压握后的支架长度会明显增加。例如,初始旋进角为 60° 的编织型支架被压握至微导管内径,压握后长度接近初始长度的 2 倍,而在释放到目标血管中后,长度又会回缩到接近原始长度。编织型支架释放时明显的短缩现象,给医生的操作和有限元模拟都带来了一定的难度。但这种特性也使得医生可以通过“推密”操作——在推出一部分支架后通过微导管和导丝的配合在轴向上对支架进行压缩——来提高支架在瘤颈口的网孔密度和金属覆盖率,促进动脉瘤内部栓塞的形成。现有的虚拟快速释放方法无法复现编织型支架释放时的短缩和“推密”操作,因而其结果可能与真实手术中的支架形态和血管形态存在较大的偏差。而有限元方法可以同时考虑支架和血管的力学行为以及支架与血管的接触,从而有效解决上述问题。
编织型支架的特殊结构,为其带来优异的柔顺性、易输送性的同时,其短缩效应和可“推密”的特点,也为手术释放和有限元模拟其过程增加了很多难度,常规的光刻型支架在患者特异性血管中释放过程的有限元模拟流程,并不适用于编织型支架的模拟。因而,目前对于编织支架的有限元模拟,大多在讨论编织方式、丝径、材料属性、尺寸对于支架的柔顺性、弯曲后形态、屈曲失稳等力学行为的讨论[17-19]。Fu 等[20]用有限元模拟了编织型血流导向装置在带动脉瘤的直血管的释放过程。Meng Hui 团队[21-23]对于编织支架在真实血管中释放过程的有限元模拟开展了一系列研究,将编织型血流导向装置植入到三维(three-dimensional,3D)打印的患者血管-动脉瘤模型中,再利用有限元方法对实验的植入过程进行了还原,获得了接近实验结果的模拟释放结果[22-23]。在其有限元模拟中,血管被假设为刚性壁,这与该实验中采用的 3D 打印血管结构一致,血流导向支架用梁单元近似,微导管采用壳单元模拟,保证了对支架和微导管的结构和力学行为的近似程度,避免了大量采用实体单元带来的高计算成本。但由于其模拟过程中的边界条件依赖于对体外实验操作过程的记录,该模拟方法难以用于手术规划。
本课题组开发了一种基于有限元方法的编织型支架在具有患者特异性的血管中的虚拟释放方法[24]。观察编织支架真实手术释放过程的录像,发现支架被推出微导管后,微导管开口基本处于血管中心线附近,基于这一发现,有限元模拟采取了释放过程中微导管中心线与血管中心线保持一致的假设。以下以一款 LVIS 支架在带瘤的前交通动脉中的释放过程为例进行解释。首先从复旦大学附属华山医院获得一例脑动脉瘤患者术前行计算机断层成像血管造影(computed tomography angiography,CTA)的影像数据,使用 Mimics 20.0(Materialise,Leuven,比利时)进行 3D 重建得到三维几何模型,同时提取其中心线。血管壁的壁厚取 0.3 mm,采用壳单元进行网格划分。本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准。血管壁为均匀、各向同性的线弹性材料,杨氏模量为 1 MPa,泊松比为 0.49[23]。支架模型基于患者真实手术中采用的 4.5 mm*12 mm LVIS 支架(MicroVention—Terumo,Tustin,美国),利用 pyFormex 进行绘制并生成 inp 文件,导入到 ABAQUS/CAE 2017(SIMULIA,Province,美国)中赋予材料属性,材料参数为常用的镍钛合金材料参数,网格单元类型为 B31 单元。压握管和输送管(即微导管)在 ABAQUS/CAE 2017 中绘制,网格类型为四边形壳单元。各部件初始装配位置如图 1a 所示,释放过程利用 ABAQUS/Explicit 2017 进行仿真。

a 到 f 是有限元仿真植入 LVIS 支架过程的每个阶段
Figure1. The whole process of the braided stent to deploy by finite element simulationa to f represent each stage of the whole process
有限元仿真过程模拟了真实的 LVIS 支架的释放过程,分为三个阶段:
(1)压握阶段:压握管径向收缩,将无应力状态的编织型支架压握到外径稍小于微导管的内径,如图 1b 所示。
(2)输送阶段:解除支架与压握管之间的接触,让支架扩张与微导管内壁接触。而后控制微导管带着支架沿血管中心线向远心端运动,到达释放位置,如图 1c 所示。
(3)释放阶段:回撤微导管,同时配合推送装置,将支架向外推出,支架丝与血管接触,当支架释放到动脉瘤瘤颈位置时,将微导管和推送杆同时向远心端推送,实现对支架的“推密”操作,最后继续回撤微导管,使支架完全释放到血管中,如图 1d-f 所示。
在释放过程中,使用施加在微导管各节点上的位移约束控制微导管的输送与回撤,无需考虑微导管自身的力学行为,因而可以用较少的单元进行划分。相较于 Meng Hui 团队[22]中 8 000 个单元的微导管,本课题组的模拟将微导管的单元数量降低到 320 个,计算过程中微导管单元与支架单元的接触判断更少,计算时间大大减少。支架释放结果如图 1f 所示,可见支架释放成功,贴壁良好。
我们也通过物理模型对有限元仿真结果进行了验证。利用 3D 打印机打印一个硅胶脑动脉瘤模型,然后由资深的神经介入医生将 LVIS 支架植入硅胶模型中,如图 2a 所示。再利用 Micro-CT 进行扫描并重建,就可以获得植入后的 LVIS 支架的三维形态。利用有限元仿真将同样规格的 LVIS 支架植入同一个脑动脉瘤的三维几何模型中,如图 2b 所示,获得植入后的三维几何形态。两者的结果对比如图 2c、d 所示,可以看到两种方法获得的释放后的 LVIS 支架的形态非常相似,证明了有限元仿真的准确性。

a. 3D 打印的脑动脉瘤硅胶模型中植入 LVIS 支架;b. LVIS 支架有限元虚拟植入后的结果;c. 硅胶模型中植入的 LVIS 支架利用 Micro-CT 扫描重建后的三维几何形态;d. 有限元虚拟植入后 LVIS 的三维几何形态
Figure2. Results comparison of the silicon model and the finite element simulationa. LVIS deployed to the silicon model from 3D print; b. LVIS deployed by finite element simulation; c: reconstructed LVIS from Mirco-CT scanning; d: deployed LVIS by finite element simulation
1.2 主动脉覆膜支架的有限元虚拟释放方法
覆膜支架是由支架金属丝和聚合物覆膜两部分组成,绝大部分覆膜支架都是通过丝线缝合方式将覆膜与支架丝进行固定,因此覆膜支架的有限元释放与编织型支架有较大的差别。本课题组也提出了一种利用有限元模拟实现将覆膜支架植入主动脉夹层真腔中的方法[25-26]。将一例 Stanford B 型主动脉夹层患者作为研究对象。本研究获得了复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。使用 CT 进行计算机断层血管造影,获得主动脉的断层数据,扫描范围上至主动脉弓分支血管,下至双侧股动脉。然后将 DICOM 标准格式的断层数据导入医学图像处理软件 Mimics 20.0 进行图像分割。在分割过程中保留主动脉弓的 3 个主要分支动脉:无名动脉、左颈总动脉、左锁骨下动脉,将腹主动脉的主要分支均舍弃。图像分割之后利用逆向工程软件 Geomagic Studio 2013(Geomagic,美国)进行三维重建,得到主动脉夹层的三维几何模型,最后抽取 NURBS 曲面获取精确曲面片分布,生成表面光滑的三维曲面模型,以 IGES 格式导出。由于降主动脉血管段没有侧枝,模拟结果发现在释放过程中覆膜支架偏离血管中心线幅度值较大,且升主动脉封口处变形太过剧烈,覆膜支架形变过大,不符合临床真实状况。因此,在此基础上,在血管中间部位添加长度为 10 mm 的侧枝,并且在有限元模型中将侧枝端部进行固定,模拟人体内侧枝血管和肌肉等对主动脉的约束作用,从而使数值模拟结果更加稳定,也更加符合真实的情况,如图 3a 所示。

a. 主动脉夹层的三维几何模型;b. Valiant 覆膜支架实物照片;c. 覆膜支架有限元仿真植入过程;d. 植入后的结果
Figure3. Valiant implanted into the true lumen of the aortic dissection virtually by finite element simulationa. the 3D geometric model of one aortic dissection; b. photo of the real stent-graft Valiant; c. the implantation process of the stent-graft by finite element simulation; d: the final results of the virtual implantation
目前临床上常用的覆膜支架包括 Medtronic 公司的 Valiant、Gore 公司的 cTAG、Cook 公司的 Zenith 以及上海微创的 Hercules 等产品,我们选择 Valiant 进行仿真。Valiant 型胸主动脉覆膜支架预装在 Captivia 输送系统中,该输送系统与导丝相兼容,通过股动脉或髂动脉入路导入血管腔内,经主动脉将支架推送至主动脉弓锚定区域。支架为自膨式覆膜支架,由聚酯移植物织品和镍钛记忆合金丝制成的弹簧支架环组成,如图 3b 所示。Valiant 覆膜支架从上到下由顶部的八波峰裸支架环、十六波峰的细小镍钛合金环,中间主体的五波峰镍钛合金环,以及最下面的八波峰的镍钛合金环构成。所有的支架环由 CAD 软件 Proe5.0 构建。最后在 ABAQUS/CAE 2017 中进行装配,从而得到整个覆膜支架的几何模型,覆膜支架长度 × 直径为 172.5 mm × 33 mm。
利用有限元网格划分软件 Hypermesh13.0(Altair,美国)对胸主动脉夹层、覆膜支架及运输工具等几何模型进行网格划分。主动脉夹层的三维几何模型的网格单元类型为 S3R;覆膜支架释放过程中需要使用辅助圆柱作为覆膜支架压缩和弯曲支架的工具,辅助圆柱被定义为刚性面,有限元网格划分采用 Surface 单元库中的三维四节点减缩积分单元 SFM3D4R;支架金属丝网格采用六面体单元,单元类型是 C3D8R;覆膜作为膜单元进行有限元网格划分,单元类型为 M3D4R。
主动脉夹层的血管壁参考临床解剖数据设置为各向同性,等厚度壁厚 1 mm,且采用线弹性本构关系。覆膜支架的金属丝选用镍钛记忆合金,本研究中选择 ABAQUS 2017 内置的镍钛合金作为支架金属丝材料。将支架金属丝部分设置为各向同性、均匀、不可压缩的材质。Valiant 型覆膜支架附着的膜材料为涤纶(PET),将其定义为各向同性的壳体。材料参数参考相关文献[27],其各项材料参数见表 1。

临床上覆膜支架植入血管时需将其压握到配套的输送鞘并运送至病变位置,然后将输送鞘撤离,使支架凭借镍钛合金的超弹性恢复其原始尺寸,进而与血管壁发生相互作用,依靠其径向力和顶端的金属裸支架将其锚定在主动脉中[28]。覆膜支架释放的过程分为 3 个步骤,如图 3c 所示,分别为:
(1)压握,即在压握壳的外表面施加一个径向力,将支架置入弯曲圆柱内,此过程是将支架缓慢压握到弯曲圆柱内,为准静态过程;
(2)弯曲,即将存放在弯曲圆柱内的覆膜支架送至患者血管病变位置,弯曲过程中弯曲圆柱随弯曲引线的变形而变形,也是准静态过程;
(3)释放,即撤掉弯曲圆柱与覆膜支架的接触,使覆膜支架依靠其材料特性自行膨胀并与血管壁相互作用,设置接触属性时,目标血管内表面和覆膜支架外表面定义为摩擦接触,摩擦因数自定义为 0.2[29],支架内表面与覆膜外表面为绑定,以保证在模拟过程中支架与覆膜之间不会发生相对移动[30]。
最终虚拟植入后的结果如图 3d 所示。我们利用动物实验对有限元仿真结果进行了验证。动物实验许可证号为 SYXK(沪)2016-0006。将一个专门设计的覆膜支架植入比格犬的主动脉中,通过血管造影获得了植入后的影像,如图 4 左图所示。将同样一个覆膜支架利用有限元模拟植入同一个比格犬的主动脉 CTA 模型中,结果如图 4 右图所示。比较动物实验结果与有限元仿真结果,可以看到支架的形态非常相似,证实了有限元仿真结果的可靠性。

2 支架虚拟植入在介入手术规划中的应用
利用基于有限元仿真的血管支架虚拟植入平台,可以进行各种心脑血管疾病介入治疗的手术规划。本课题组利用此仿真平台对脑动脉瘤和主动脉夹层进行了相关问题的手术规划,并进一步分析了介入治疗后各种并发症发生的生物力学机制,为进一步改善手术方案和优化支架设计提供依据。
2.1 编织型支架植入治疗脑动脉瘤的有限元仿真在手术规划中的应用
编织型支架又称血流导向装置,编织型支架的优点在于通过“推密”操作可以在一定程度上改变瘤颈口的金属覆盖率,从而更有效地栓塞动脉瘤。此外,编织型支架植入后有一定的趋直效应,能够改变血管的曲率,从而改变动脉瘤内的血流动力学状态,更有效地促进动脉瘤的栓塞。利用有限元仿真可以将编织型支架虚拟植入具有弹性壁的脑动脉瘤的载瘤动脉中,并且可以模拟“推密”操作,因此更有利于研究血流导向装置的植入效果。图 5 左图显示了支架释放前后血管的形态和动脉瘤的位移云图,可见支架的植入会对血管的形态带来明显的影响。此方法还可观察支架释放的整个过程中血管壁上和支架上的应力分布,可用于评价手术操作以及支架设计损伤血管的风险,优化支架的设计。图 5 右图所示为对支架进行“推密”操作时血管壁上的应力分布,图中应力峰值所在为支架端部与血管壁的接触点,可见对 LVIS 支架进行“推密”操作会使支架的端部给血管壁面带来局部的应力集中而产生损伤血管的风险。

左图:LVIS 支架植入后动脉瘤及血管形态与植入前动脉瘤及血管形态的对比,其中网格部分是植入前的形态;右图:植入过程中进行推密操作时血管壁面应力分布
Figure5. Finite element analysis of LVIS stent implantationLeft: the shape of aneurysm-artery after LVIS stent implantation compared to the undeformed aneurysm-artery geometry (mesh part: before implantation); Right: the distribution of stress on the artery wall when the compress operation conducting
2.2 覆膜支架虚拟植入治疗主动脉夹层在手术规划中的应用
主动脉夹层的 TEVAR 治疗有着显著的优势,但术后常伴随有并发症,例如新发破口、支架内漏、逆行性 A 型主动脉夹层等。特别是出现逆行性 A 型夹层会导致手术失败,患者不得不进行主动脉弓置换。目前人们尚无预测 TEVAR 术后发生并发症的有效方法,但是支架植入后局部应力集中导致新发破口被认为是最主要的原因。通过有限元仿真模拟 TEVAR 手术过程可以获得术后患者血管壁中的应力和应变分布特点,可以用于评估术后出现新发破口或者内漏的风险。TEVAR 的临床操作过程是:将预先包束在鞘管的支架经患者股动脉或髂动脉入路血管,推送至主动脉弓锚定区,准确定位后,启动释放装置释放支架。我们利用有限元分析软件准确还原了支架的压握、弯曲以及释放过程,最终支架在预定锚定区精确释放,并覆盖原发破口,且支架形态良好,这表明有限元方法模拟 TEAVR 手术过程的技术可行性较高,可为术前手术规划提供帮助。另外,在选择覆膜支架规格时为了强化锚定效果、减少内漏,一般在选择覆膜支架时尺寸会根据主动脉的直径进行一定程度的放大。但是,当覆膜支架直径大于主动脉直径时,血管壁受到的支架作用力就会增加,可能引起新的破口。我们对覆膜支架进行 0、3%、6%、9%、12% 和 15% 的径向尺寸放大处理,并在主动脉夹层真腔中释放。实验结果发现,当覆膜支架处于稳定状态时,血管壁上的最大应力点分布在与裸支架及第一节细小镍钛合金环接触处,在此区域附近的血管应力值也较大,如图 6 所示。支架植入后主动脉壁局部会受到较大应力的长期作用,而过大的应力很容易戳破血管,造成血管新发破口,这与临床上血管新发破口的位置相符合[31]。这一研究表明有限元方法模拟 TEAVR 手术过程的技术可行性较高,可为术前手术规划提供帮助。

覆膜支架放大率分别是 0、3%、6%、9%、12% 和 15%
Figure6. The contours of von Mises stress in the aortic wall after stent grafts implantation with different oversize ratiosthe oversize ratios are 0, 3%, 6%, 9%, 12% and 15%, respectively
3 总结与展望
血管支架虚拟植入在出血型脑血管疾病介入手术规划中有着非常重要的作用。不管是用于治疗脑动脉瘤的编织型血流导向装置还是用于治疗主动脉夹层的覆膜支架,通过有限元仿真可以模拟支架植入的整个过程,可以获得支架植入后血管壁发生的形变,同时还能获得血管壁所受的应力的分布。这些参数可以用于定性或者定量评估支架的性能,以及评估出现并发症的风险。此外,通过有限元仿真获得的植入后的支架和血管壁的三维几何模型,还可以用于支架植入后血流动力学的仿真,从而进一步从血流动力学角度评价其效果。因此,血管支架的有限元虚拟植入为心脑血管疾病的介入手术规划提供了一个成本低廉、结果准确且具有较高效率的方法,使临床上实施介入手术规划成为了可能。
但是,目前我们课题组的血管支架的有限元仿真仍然存在很多不足之处,需要在将来的研究中进一步改进和完善。具体包括支架的虚拟植入中并没有考虑脉动血流的影响,而实际上支架植入时存在血管壁-脉动血流-支架之间的耦合作用,三者耦合作用是引起破裂、内漏等并发症的重要原因。目前血管壁-脉动血流间的流固耦合、血管壁-支架间的固固耦合都已经有很多有限元仿真研究,但是尚缺乏三者耦合作用的研究。血管壁的有限元建模和仿真中都是直接将利用 CTA 等医学影像数据获得的血管三维几何模型当作无应力状态,而实际上血管内本身就存在较大的应力,如何通过医学影像等数据重建血管壁的无应力状态,也是目前心血管生物力学研究的难点。另外,目前我们的研究中,一般是将血管壁假设为均匀厚度、各向同性的线弹性材料,而实际的血管壁是厚度非均匀的、各向异性的粘弹性材料,因此我们的研究在血管壁的材料属性方面还有很大的改进空间。我们在利用有限元仿真实现编织型支架和覆膜支架的虚拟释放时,整体的计算量都非常大,在戴尔工作站(CPU Xeon E5-2620,RAM 32 GB)上的计算时间都要达到 4 个小时以上,因此如果想将此方法应用于临床手术规划,如何提高其计算效率也是需要我们深入研究的。
利益冲突声明:本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
出血型心脑血管疾病包括脑动脉瘤、脑动静脉畸形、主动脉瘤、主动脉夹层等。出血型心脑血管疾病都存在破裂出血的风险,严重威胁着人类健康[1]。随着医学影像技术、治疗技术和治疗器械的快速发展,介入治疗已经成为出血型心脑血管疾病最重要的治疗手段之一[1]。介入治疗具有创伤小、治疗效果显著、并发症少等优点,在出血型心脑血管疾病的治疗中取得了巨大的成功[2-3]。
脑动脉瘤的介入栓塞治疗即通过介入方式植入栓塞材料如弹簧圈、血流导向装置等以减小动脉瘤囊内的血流速度,促进囊内血栓的形成,从而实现动脉瘤的治疗[2]。尽管脑动脉瘤的介入栓塞在临床上已经取得了非常好的治疗效果,但是存在一定的复发风险,具体表现为动脉瘤再生长或再出血[3-4],栓塞不完全和动脉瘤颈部较宽是复发的重要风险因素[5];采用网孔较密的血流导向装置可以提高动脉瘤栓塞效果,但由于囊状动脉瘤常出现在动脉分叉处,过密的网孔又有可能会阻塞侧枝血管,引发脑梗[6]。因此,如何优化手术方案,提高动脉瘤栓塞成功率,降低复发率,以及寻找到能够平衡或兼顾动脉瘤栓塞效果和侧枝血管供血的支架网孔密度,是临床上亟待解决的问题,也是脑动脉瘤介入器械研究的重点。
胸主动脉腔内修复术(thoracic endovascular aortic repair,TEVAR)是主动脉夹层治疗的重要手段。它是通过覆盖主动脉夹层近心端破口,即封堵夹层内膜破裂口,防止血液继续流向假腔,扩张主动脉真腔,从而起到恢复真腔血供、促使假腔血栓化以及主动脉重塑的作用[7],已经成为治疗急性复杂性 Standford B 型主动脉夹层的主要方式[8]。然而覆膜支架在植入使用过程中也常出现一些问题,如支架未能完全释放或是支架强行撑开血管,撕裂划伤血管壁出现新发破口;支架弯曲变形使覆膜褶皱无法完全贴附血管壁,或者因过度褶皱产生裂缝而形成内漏等[9-10]。
无论是脑动脉瘤介入栓塞后出现破裂或者复发,还是主动脉夹层 TEVAR 治疗后出现内漏和新发破口,都与血管壁、血流以及植介入器械之间相互作用后血管壁所处的力学环境如应力、应变等密切相关[11]。有学者利用体外物理模型实验和动物实验对相关问题进行了研究,但是存在实验周期长、成本高、各种力学参数测量困难等问题。随着数值建模和仿真技术的快速发展,基于有限元方法的数值仿真为解决这些问题的研究提供了新的可能。有限元虚拟仿真可以准确获得支架植入后血管壁的应力和应变等参数,可以定量研究力学环境的变化与相关并发症之间的关系,从而为介入手术的术前规划和进一步优化治疗方案提供依据。
1 材料和方法
将血管支架植入人体之前进行模拟手术可以更好地了解其效果以及评估可能的并发症,减少手术中的风险。血管支架虚拟植入的方法可以分为两种,一种是基于计算机图形学的快速虚拟植入方法,另外一种是基于有限元仿真的虚拟植入方法。基于计算机图形学的快速虚拟植入方法包括基于单纯性网格的方法和基于弹簧理论的方法,这一类方法具有方法简便、计算快速等优点,但是无法获得植入支架后的血管壁和支架上的应力和应变等参数,而且也很难模拟血管壁的变形等情况[12-13]。而有限元方法可以在仿真中考虑血管壁和支架的相互作用,既可以模拟整个植入过程,也可以获得各种力学参数。本课题组对编织型脑血管支架和主动脉覆膜支架的有限元虚拟植入进行了较为深入的研究,建立了血管支架虚拟植入的数值仿真平台,利用该仿真平台可以模拟支架植入的整个过程,获得血管壁在整个过程中的应力和变形等参数,定量比较不同植入方式的差别,使脑动脉瘤和主动脉夹层等出血型心脑血管疾病的介入手术规划成为可能。
1.1 编织型脑血管支架的有限元虚拟释放方法
编织型支架常用超弹性的镍钛合金丝制成,丝与丝之间可以产生一定的滑移,相对于光刻型支架约束较少,具有非常好的柔顺性。编织型支架在被压握到微导管中时,结构刚度比较低,也更容易通过弯曲程度较高的血管到达动脉瘤位置。优异的性能使得编织型支架占据了脑动脉瘤辅助栓塞支架接近一半的市场份额,常用的编织型支架有 LVIS 和 LVIS Jr.(MicroVention,美国)、Leo+和 Leo+ Baby(Balt,法国)等。通过采用更细的丝材实现更高的网孔密度,达到血流导向的目的,现已投入临床应用的三款血流导向装置——Tubridge(MicroPort,中国)、Pipeline(Medtronic,美国)和 Silk(Balt,法国)均为编织结构,且在临床应用中获得了不错的治疗效果[14-16]。
编织型支架的快速虚拟释放方法可以得到释放后的支架形态,但这种方法仍存较大的局限性。一方面,快速虚拟释放方法通常将血管壁视为刚性壁,而在临床使用中观察到,支架的植入会使血管的形态尤其是血管的曲率发生一定的改变[15]。另一方面,不同于压握后长度无明显增加的光刻型支架,编织型支架直径缩小时,支架丝的旋进角度(指支架丝切向与支架轴线的夹角)变小,压握后的支架长度会明显增加。例如,初始旋进角为 60° 的编织型支架被压握至微导管内径,压握后长度接近初始长度的 2 倍,而在释放到目标血管中后,长度又会回缩到接近原始长度。编织型支架释放时明显的短缩现象,给医生的操作和有限元模拟都带来了一定的难度。但这种特性也使得医生可以通过“推密”操作——在推出一部分支架后通过微导管和导丝的配合在轴向上对支架进行压缩——来提高支架在瘤颈口的网孔密度和金属覆盖率,促进动脉瘤内部栓塞的形成。现有的虚拟快速释放方法无法复现编织型支架释放时的短缩和“推密”操作,因而其结果可能与真实手术中的支架形态和血管形态存在较大的偏差。而有限元方法可以同时考虑支架和血管的力学行为以及支架与血管的接触,从而有效解决上述问题。
编织型支架的特殊结构,为其带来优异的柔顺性、易输送性的同时,其短缩效应和可“推密”的特点,也为手术释放和有限元模拟其过程增加了很多难度,常规的光刻型支架在患者特异性血管中释放过程的有限元模拟流程,并不适用于编织型支架的模拟。因而,目前对于编织支架的有限元模拟,大多在讨论编织方式、丝径、材料属性、尺寸对于支架的柔顺性、弯曲后形态、屈曲失稳等力学行为的讨论[17-19]。Fu 等[20]用有限元模拟了编织型血流导向装置在带动脉瘤的直血管的释放过程。Meng Hui 团队[21-23]对于编织支架在真实血管中释放过程的有限元模拟开展了一系列研究,将编织型血流导向装置植入到三维(three-dimensional,3D)打印的患者血管-动脉瘤模型中,再利用有限元方法对实验的植入过程进行了还原,获得了接近实验结果的模拟释放结果[22-23]。在其有限元模拟中,血管被假设为刚性壁,这与该实验中采用的 3D 打印血管结构一致,血流导向支架用梁单元近似,微导管采用壳单元模拟,保证了对支架和微导管的结构和力学行为的近似程度,避免了大量采用实体单元带来的高计算成本。但由于其模拟过程中的边界条件依赖于对体外实验操作过程的记录,该模拟方法难以用于手术规划。
本课题组开发了一种基于有限元方法的编织型支架在具有患者特异性的血管中的虚拟释放方法[24]。观察编织支架真实手术释放过程的录像,发现支架被推出微导管后,微导管开口基本处于血管中心线附近,基于这一发现,有限元模拟采取了释放过程中微导管中心线与血管中心线保持一致的假设。以下以一款 LVIS 支架在带瘤的前交通动脉中的释放过程为例进行解释。首先从复旦大学附属华山医院获得一例脑动脉瘤患者术前行计算机断层成像血管造影(computed tomography angiography,CTA)的影像数据,使用 Mimics 20.0(Materialise,Leuven,比利时)进行 3D 重建得到三维几何模型,同时提取其中心线。血管壁的壁厚取 0.3 mm,采用壳单元进行网格划分。本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准。血管壁为均匀、各向同性的线弹性材料,杨氏模量为 1 MPa,泊松比为 0.49[23]。支架模型基于患者真实手术中采用的 4.5 mm*12 mm LVIS 支架(MicroVention—Terumo,Tustin,美国),利用 pyFormex 进行绘制并生成 inp 文件,导入到 ABAQUS/CAE 2017(SIMULIA,Province,美国)中赋予材料属性,材料参数为常用的镍钛合金材料参数,网格单元类型为 B31 单元。压握管和输送管(即微导管)在 ABAQUS/CAE 2017 中绘制,网格类型为四边形壳单元。各部件初始装配位置如图 1a 所示,释放过程利用 ABAQUS/Explicit 2017 进行仿真。

a 到 f 是有限元仿真植入 LVIS 支架过程的每个阶段
Figure1. The whole process of the braided stent to deploy by finite element simulationa to f represent each stage of the whole process
有限元仿真过程模拟了真实的 LVIS 支架的释放过程,分为三个阶段:
(1)压握阶段:压握管径向收缩,将无应力状态的编织型支架压握到外径稍小于微导管的内径,如图 1b 所示。
(2)输送阶段:解除支架与压握管之间的接触,让支架扩张与微导管内壁接触。而后控制微导管带着支架沿血管中心线向远心端运动,到达释放位置,如图 1c 所示。
(3)释放阶段:回撤微导管,同时配合推送装置,将支架向外推出,支架丝与血管接触,当支架释放到动脉瘤瘤颈位置时,将微导管和推送杆同时向远心端推送,实现对支架的“推密”操作,最后继续回撤微导管,使支架完全释放到血管中,如图 1d-f 所示。
在释放过程中,使用施加在微导管各节点上的位移约束控制微导管的输送与回撤,无需考虑微导管自身的力学行为,因而可以用较少的单元进行划分。相较于 Meng Hui 团队[22]中 8 000 个单元的微导管,本课题组的模拟将微导管的单元数量降低到 320 个,计算过程中微导管单元与支架单元的接触判断更少,计算时间大大减少。支架释放结果如图 1f 所示,可见支架释放成功,贴壁良好。
我们也通过物理模型对有限元仿真结果进行了验证。利用 3D 打印机打印一个硅胶脑动脉瘤模型,然后由资深的神经介入医生将 LVIS 支架植入硅胶模型中,如图 2a 所示。再利用 Micro-CT 进行扫描并重建,就可以获得植入后的 LVIS 支架的三维形态。利用有限元仿真将同样规格的 LVIS 支架植入同一个脑动脉瘤的三维几何模型中,如图 2b 所示,获得植入后的三维几何形态。两者的结果对比如图 2c、d 所示,可以看到两种方法获得的释放后的 LVIS 支架的形态非常相似,证明了有限元仿真的准确性。

a. 3D 打印的脑动脉瘤硅胶模型中植入 LVIS 支架;b. LVIS 支架有限元虚拟植入后的结果;c. 硅胶模型中植入的 LVIS 支架利用 Micro-CT 扫描重建后的三维几何形态;d. 有限元虚拟植入后 LVIS 的三维几何形态
Figure2. Results comparison of the silicon model and the finite element simulationa. LVIS deployed to the silicon model from 3D print; b. LVIS deployed by finite element simulation; c: reconstructed LVIS from Mirco-CT scanning; d: deployed LVIS by finite element simulation
1.2 主动脉覆膜支架的有限元虚拟释放方法
覆膜支架是由支架金属丝和聚合物覆膜两部分组成,绝大部分覆膜支架都是通过丝线缝合方式将覆膜与支架丝进行固定,因此覆膜支架的有限元释放与编织型支架有较大的差别。本课题组也提出了一种利用有限元模拟实现将覆膜支架植入主动脉夹层真腔中的方法[25-26]。将一例 Stanford B 型主动脉夹层患者作为研究对象。本研究获得了复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。使用 CT 进行计算机断层血管造影,获得主动脉的断层数据,扫描范围上至主动脉弓分支血管,下至双侧股动脉。然后将 DICOM 标准格式的断层数据导入医学图像处理软件 Mimics 20.0 进行图像分割。在分割过程中保留主动脉弓的 3 个主要分支动脉:无名动脉、左颈总动脉、左锁骨下动脉,将腹主动脉的主要分支均舍弃。图像分割之后利用逆向工程软件 Geomagic Studio 2013(Geomagic,美国)进行三维重建,得到主动脉夹层的三维几何模型,最后抽取 NURBS 曲面获取精确曲面片分布,生成表面光滑的三维曲面模型,以 IGES 格式导出。由于降主动脉血管段没有侧枝,模拟结果发现在释放过程中覆膜支架偏离血管中心线幅度值较大,且升主动脉封口处变形太过剧烈,覆膜支架形变过大,不符合临床真实状况。因此,在此基础上,在血管中间部位添加长度为 10 mm 的侧枝,并且在有限元模型中将侧枝端部进行固定,模拟人体内侧枝血管和肌肉等对主动脉的约束作用,从而使数值模拟结果更加稳定,也更加符合真实的情况,如图 3a 所示。

a. 主动脉夹层的三维几何模型;b. Valiant 覆膜支架实物照片;c. 覆膜支架有限元仿真植入过程;d. 植入后的结果
Figure3. Valiant implanted into the true lumen of the aortic dissection virtually by finite element simulationa. the 3D geometric model of one aortic dissection; b. photo of the real stent-graft Valiant; c. the implantation process of the stent-graft by finite element simulation; d: the final results of the virtual implantation
目前临床上常用的覆膜支架包括 Medtronic 公司的 Valiant、Gore 公司的 cTAG、Cook 公司的 Zenith 以及上海微创的 Hercules 等产品,我们选择 Valiant 进行仿真。Valiant 型胸主动脉覆膜支架预装在 Captivia 输送系统中,该输送系统与导丝相兼容,通过股动脉或髂动脉入路导入血管腔内,经主动脉将支架推送至主动脉弓锚定区域。支架为自膨式覆膜支架,由聚酯移植物织品和镍钛记忆合金丝制成的弹簧支架环组成,如图 3b 所示。Valiant 覆膜支架从上到下由顶部的八波峰裸支架环、十六波峰的细小镍钛合金环,中间主体的五波峰镍钛合金环,以及最下面的八波峰的镍钛合金环构成。所有的支架环由 CAD 软件 Proe5.0 构建。最后在 ABAQUS/CAE 2017 中进行装配,从而得到整个覆膜支架的几何模型,覆膜支架长度 × 直径为 172.5 mm × 33 mm。
利用有限元网格划分软件 Hypermesh13.0(Altair,美国)对胸主动脉夹层、覆膜支架及运输工具等几何模型进行网格划分。主动脉夹层的三维几何模型的网格单元类型为 S3R;覆膜支架释放过程中需要使用辅助圆柱作为覆膜支架压缩和弯曲支架的工具,辅助圆柱被定义为刚性面,有限元网格划分采用 Surface 单元库中的三维四节点减缩积分单元 SFM3D4R;支架金属丝网格采用六面体单元,单元类型是 C3D8R;覆膜作为膜单元进行有限元网格划分,单元类型为 M3D4R。
主动脉夹层的血管壁参考临床解剖数据设置为各向同性,等厚度壁厚 1 mm,且采用线弹性本构关系。覆膜支架的金属丝选用镍钛记忆合金,本研究中选择 ABAQUS 2017 内置的镍钛合金作为支架金属丝材料。将支架金属丝部分设置为各向同性、均匀、不可压缩的材质。Valiant 型覆膜支架附着的膜材料为涤纶(PET),将其定义为各向同性的壳体。材料参数参考相关文献[27],其各项材料参数见表 1。

临床上覆膜支架植入血管时需将其压握到配套的输送鞘并运送至病变位置,然后将输送鞘撤离,使支架凭借镍钛合金的超弹性恢复其原始尺寸,进而与血管壁发生相互作用,依靠其径向力和顶端的金属裸支架将其锚定在主动脉中[28]。覆膜支架释放的过程分为 3 个步骤,如图 3c 所示,分别为:
(1)压握,即在压握壳的外表面施加一个径向力,将支架置入弯曲圆柱内,此过程是将支架缓慢压握到弯曲圆柱内,为准静态过程;
(2)弯曲,即将存放在弯曲圆柱内的覆膜支架送至患者血管病变位置,弯曲过程中弯曲圆柱随弯曲引线的变形而变形,也是准静态过程;
(3)释放,即撤掉弯曲圆柱与覆膜支架的接触,使覆膜支架依靠其材料特性自行膨胀并与血管壁相互作用,设置接触属性时,目标血管内表面和覆膜支架外表面定义为摩擦接触,摩擦因数自定义为 0.2[29],支架内表面与覆膜外表面为绑定,以保证在模拟过程中支架与覆膜之间不会发生相对移动[30]。
最终虚拟植入后的结果如图 3d 所示。我们利用动物实验对有限元仿真结果进行了验证。动物实验许可证号为 SYXK(沪)2016-0006。将一个专门设计的覆膜支架植入比格犬的主动脉中,通过血管造影获得了植入后的影像,如图 4 左图所示。将同样一个覆膜支架利用有限元模拟植入同一个比格犬的主动脉 CTA 模型中,结果如图 4 右图所示。比较动物实验结果与有限元仿真结果,可以看到支架的形态非常相似,证实了有限元仿真结果的可靠性。

2 支架虚拟植入在介入手术规划中的应用
利用基于有限元仿真的血管支架虚拟植入平台,可以进行各种心脑血管疾病介入治疗的手术规划。本课题组利用此仿真平台对脑动脉瘤和主动脉夹层进行了相关问题的手术规划,并进一步分析了介入治疗后各种并发症发生的生物力学机制,为进一步改善手术方案和优化支架设计提供依据。
2.1 编织型支架植入治疗脑动脉瘤的有限元仿真在手术规划中的应用
编织型支架又称血流导向装置,编织型支架的优点在于通过“推密”操作可以在一定程度上改变瘤颈口的金属覆盖率,从而更有效地栓塞动脉瘤。此外,编织型支架植入后有一定的趋直效应,能够改变血管的曲率,从而改变动脉瘤内的血流动力学状态,更有效地促进动脉瘤的栓塞。利用有限元仿真可以将编织型支架虚拟植入具有弹性壁的脑动脉瘤的载瘤动脉中,并且可以模拟“推密”操作,因此更有利于研究血流导向装置的植入效果。图 5 左图显示了支架释放前后血管的形态和动脉瘤的位移云图,可见支架的植入会对血管的形态带来明显的影响。此方法还可观察支架释放的整个过程中血管壁上和支架上的应力分布,可用于评价手术操作以及支架设计损伤血管的风险,优化支架的设计。图 5 右图所示为对支架进行“推密”操作时血管壁上的应力分布,图中应力峰值所在为支架端部与血管壁的接触点,可见对 LVIS 支架进行“推密”操作会使支架的端部给血管壁面带来局部的应力集中而产生损伤血管的风险。

左图:LVIS 支架植入后动脉瘤及血管形态与植入前动脉瘤及血管形态的对比,其中网格部分是植入前的形态;右图:植入过程中进行推密操作时血管壁面应力分布
Figure5. Finite element analysis of LVIS stent implantationLeft: the shape of aneurysm-artery after LVIS stent implantation compared to the undeformed aneurysm-artery geometry (mesh part: before implantation); Right: the distribution of stress on the artery wall when the compress operation conducting
2.2 覆膜支架虚拟植入治疗主动脉夹层在手术规划中的应用
主动脉夹层的 TEVAR 治疗有着显著的优势,但术后常伴随有并发症,例如新发破口、支架内漏、逆行性 A 型主动脉夹层等。特别是出现逆行性 A 型夹层会导致手术失败,患者不得不进行主动脉弓置换。目前人们尚无预测 TEVAR 术后发生并发症的有效方法,但是支架植入后局部应力集中导致新发破口被认为是最主要的原因。通过有限元仿真模拟 TEVAR 手术过程可以获得术后患者血管壁中的应力和应变分布特点,可以用于评估术后出现新发破口或者内漏的风险。TEVAR 的临床操作过程是:将预先包束在鞘管的支架经患者股动脉或髂动脉入路血管,推送至主动脉弓锚定区,准确定位后,启动释放装置释放支架。我们利用有限元分析软件准确还原了支架的压握、弯曲以及释放过程,最终支架在预定锚定区精确释放,并覆盖原发破口,且支架形态良好,这表明有限元方法模拟 TEAVR 手术过程的技术可行性较高,可为术前手术规划提供帮助。另外,在选择覆膜支架规格时为了强化锚定效果、减少内漏,一般在选择覆膜支架时尺寸会根据主动脉的直径进行一定程度的放大。但是,当覆膜支架直径大于主动脉直径时,血管壁受到的支架作用力就会增加,可能引起新的破口。我们对覆膜支架进行 0、3%、6%、9%、12% 和 15% 的径向尺寸放大处理,并在主动脉夹层真腔中释放。实验结果发现,当覆膜支架处于稳定状态时,血管壁上的最大应力点分布在与裸支架及第一节细小镍钛合金环接触处,在此区域附近的血管应力值也较大,如图 6 所示。支架植入后主动脉壁局部会受到较大应力的长期作用,而过大的应力很容易戳破血管,造成血管新发破口,这与临床上血管新发破口的位置相符合[31]。这一研究表明有限元方法模拟 TEAVR 手术过程的技术可行性较高,可为术前手术规划提供帮助。

覆膜支架放大率分别是 0、3%、6%、9%、12% 和 15%
Figure6. The contours of von Mises stress in the aortic wall after stent grafts implantation with different oversize ratiosthe oversize ratios are 0, 3%, 6%, 9%, 12% and 15%, respectively
3 总结与展望
血管支架虚拟植入在出血型脑血管疾病介入手术规划中有着非常重要的作用。不管是用于治疗脑动脉瘤的编织型血流导向装置还是用于治疗主动脉夹层的覆膜支架,通过有限元仿真可以模拟支架植入的整个过程,可以获得支架植入后血管壁发生的形变,同时还能获得血管壁所受的应力的分布。这些参数可以用于定性或者定量评估支架的性能,以及评估出现并发症的风险。此外,通过有限元仿真获得的植入后的支架和血管壁的三维几何模型,还可以用于支架植入后血流动力学的仿真,从而进一步从血流动力学角度评价其效果。因此,血管支架的有限元虚拟植入为心脑血管疾病的介入手术规划提供了一个成本低廉、结果准确且具有较高效率的方法,使临床上实施介入手术规划成为了可能。
但是,目前我们课题组的血管支架的有限元仿真仍然存在很多不足之处,需要在将来的研究中进一步改进和完善。具体包括支架的虚拟植入中并没有考虑脉动血流的影响,而实际上支架植入时存在血管壁-脉动血流-支架之间的耦合作用,三者耦合作用是引起破裂、内漏等并发症的重要原因。目前血管壁-脉动血流间的流固耦合、血管壁-支架间的固固耦合都已经有很多有限元仿真研究,但是尚缺乏三者耦合作用的研究。血管壁的有限元建模和仿真中都是直接将利用 CTA 等医学影像数据获得的血管三维几何模型当作无应力状态,而实际上血管内本身就存在较大的应力,如何通过医学影像等数据重建血管壁的无应力状态,也是目前心血管生物力学研究的难点。另外,目前我们的研究中,一般是将血管壁假设为均匀厚度、各向同性的线弹性材料,而实际的血管壁是厚度非均匀的、各向异性的粘弹性材料,因此我们的研究在血管壁的材料属性方面还有很大的改进空间。我们在利用有限元仿真实现编织型支架和覆膜支架的虚拟释放时,整体的计算量都非常大,在戴尔工作站(CPU Xeon E5-2620,RAM 32 GB)上的计算时间都要达到 4 个小时以上,因此如果想将此方法应用于临床手术规划,如何提高其计算效率也是需要我们深入研究的。
利益冲突声明:本文全体作者均声明不存在利益冲突。