临床上，立体定向脑电图（SEEG）广泛应用于记录患者颅内的电活动，其中基于 SEEG 构建的致痫网络能更好地描述癫痫发作的起源与传播过程，是神经外科确定致痫区的重要手段。本文以 5 例难治性颞叶癫痫和 1 例颞叶外癫痫患者的 SEEG 数据为基础，结合手术切除区域，分析了致痫网络中信息流出（出度值）、流入（入度值）节点与致痫区的相对关系。本文首先在对 SEEG 数据进行双极导联变换的基础上，对发作初期、中期和后期的 SEEG 以替代数据法和独立有效相干方法（iCoh）建立致痫网络，然后在 δ、θ、α、β 和 γ 频段上分别计算了网络节点的出度值和入度值。最后对患者致痫区内外节点的网络特征进行 K-均值（K-means）聚类算法分析，将均值高的分类与致痫区通道进行比较，计算分类准确率。最终结果表明，出度值在 δ、α 和 β 频段下对颞叶癫痫的平均分类准确率分别为 0.90、0.88 和 0.89，而网络节点的入度值无区分性。与之相比，颞叶外癫痫患者出度值在颞叶外区域高于颞叶区域。本文研究结果体现出颞叶癫痫患者的低频致痫网络出度值具有很高的分类准确率，今后或可为临床判断患者是否为颞叶癫痫提供一种量化参考指标。
引用本文： 李尊钰, 袁冠前, 黄平, 王慧杰, 姚美恒, 李春胜. 基于立体定向脑电图的颞叶致痫网络独立有效相干分析. 生物医学工程学杂志, 2019, 36(4): 541-547. doi: 10.7507/1001-5515.201806003 复制
引言
癫痫是由于神经元异常放电而导致大脑出现功能障碍的疾病[1]。癫痫患者中约有 30% 无法通过药物来控制癫痫发作，形成难治性癫痫，其中颞叶癫痫是最常见的类型[1]。精准定位并手术切除致痫灶可取得良好的治疗效果。立体定向脑电图（stereo-electroencephalography，SEEG）是一种有创的脑电活动记录方法，由于避免了开颅手术，且创伤小、电极植入位置灵活，现已广泛应用于临床致痫灶定位[2]。由于 SEEG 构建的致痫网络能够更好地描述癫痫发作的动态变化，并准确地表现大脑致痫性的异常分布，从定位致痫性脑区的分布而言，致痫网络已成为定位致痫区和有效辅助治疗癫痫的重要手段[3]。
脑电图（electroencephalogram，EEG）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和弥散张量成像（diffusion tensor image，DTI）等功能性数据常被用于构建致痫网络[4-5]。目前构建致痫网络的常用方法主要有格兰杰因果分析（granger casualty, GC）[6]、有向传递函数（direct transfer function，DTF）[7]、自适应有向传递函数（adaptive direct transfer function，ADTF）[8]和偏定向相干（partial directed coherence，PDC）[9]等。上述方法中，DTF 方法是在 GC 方法基础上改进的一种方法，并假定数据在研究时间段内是稳态的。而 ADTF 在 DTF 的基础上反映了因果网络在研究时间段内随时间变化的动态过程。PDC 方法也是基于改进后的 GC 方法提出的一种构建致痫网络的方法，它能够区分网络中直接的因果关系，且即使在噪声较大的数据中也能够正确地识别出相互关系。致痫网络研究显示，颞叶癫痫 EEG 数据在 GC 方法构建的因果网络中，发作期的因果值和中介中心性（betweenness centrality，BC）值相对于发作间期有明显增强，且发作期能量分布优势频段为 δ 频段[6]。通过颞叶癫痫 fMRI 数据构建出无向的致痫网络，其计算出的度属性值在发作期颞叶区域的不同部位明显增加[10]。针对颞叶外癫痫的研究，文献[11]分析了 SEEG 信号中高频成分（60～90 Hz）在发作期的电活动，以探究高频信号对致痫区的定位作用，结果显示发作期的高频能量指数可以量化各个导联的致痫性，进一步可用于定位致痫区。文献[7]以皮层脑电图（electrocorticography，ECoG）数据为基础，在 DTF 构建的致痫网络中计算 BC 值，发现 BC 值与术后治愈患者的手术部位相关。通过颞叶外癫痫发作初期的 SEEG 数据，PDC 构建的致痫网络显示入度值在单侧局灶性癫痫的致痫区有着明显增加[9]。尽管相关研究已取得了一些进展，但仍有研究分析认为 GC、DTF 和 PDC 方法都未能完全消除网络节点间的间接影响，不能准确反映致痫网络的真实情况[12]。
基于以上分析，消除间接节点的影响是客观分析 SEEG 致痫网络中至关重要的环节。本文采用独立有效相干（isolated effective coherence，iCoh）方法构建致痫网络，该方法在 PDC 方法基础上更好地消除了网络节点间的间接因果影响[12]。目前为止，尚未见利用 iCoh 方法对 SEEG 信号进行致痫网络分析的研究，因此本文选取颞叶癫痫发作期的前、中和后期 3 个时间段的数据，分析其 SEEG 信号的 5 个频段（δ、θ、α、β、γ）并进行双极导联处理[7, 13]。在此基础上，结合 K-均值（K-means）聚类算法分析了出度值和入度值网络特征与致痫区之间的关系。
1 数据和方法
1.1 数据来源和数据预处理
本次研究使用的 SEEG 数据来自北部战区总医院，共采用了 6 位患者的相关数据，并通过该医院伦理委员会审查。采集设备使用脑电采集系统 Nicolet（Natus，美国），每位患者植入电极编号按照英文小写字母依次编号，患者具体信息如表1 所示。
表1
患者信息
Table1.
Patients’ information
本次研究选取了 5 位难治性颞叶癫痫患者（编号分别设为：P1、P2、P3、P4、P5），其中 P1 和 P4 各有 3 次发作的数据，P2 和 P3 各有 4 次发作的数据，P5 只有 1 次发作的数据，总计对 15 次发作（共 1 224 个有效电极触点）的数据进行了分析和统计。采集电极间的标准距离为 1.5 mm，触点长 2 mm，因采集通道数限制，部分触点未记录也未参与分析。通过对相邻电极进行双极导联差值处理后得到局部的 EEG 信号情况。本次研究在对相邻电极进行双极导联处理后，共得到 612 个通道的数据。而患者 P6 是颞叶外癫痫患者，有 3 次发作共 144 个双极导联通道数据，文中对其数据进行了致痫网络分析，并与编号为 P1～P5 的颞叶癫痫患者进行了比较。本次研究将所有数据的采样率标准化为 512 Hz。数据预处理阶段，以文献[7]为依据，本文将临床 SEEG 信号标记的发作期分为 3 个阶段：发作开始的前 20% 的时间段划分为发作初期；发作结束前的 20% 时间段为发作结束期；中间的 20% 时间段为发作中期，本次研究主要分析这 3 个时期的致痫网络特征。因患者 P1～P5 经手术后，一年内未再发作，故根据文献[14]中对手术致痫区的划分依据，本文将其手术切除区域标记为致痫区，致痫区中包含的通道标记为致痫区通道，手术切除区域外的通道标记为非致痫区通道。本文对 SEEG 信号频率的 δ（1～3 Hz）、θ（4～7 Hz）、α（8～12 Hz）、β（13～30 Hz）和 γ（31～80 Hz）共计 5 个频段进行了分析。
在数据分析中，本文为了提高网络结构准确性，每次以 iCoh 方法计算时，均采用替代数据法进行 200 次处理[15]；在 iCoh 方法构建的致痫网络基础上，进一步计算了致痫网络的出度值和入度值，并进行了 K-means 聚类分析。用 K-means 聚类算法对 P1～P5 每名患者 5 个频段下发作期的数据进行分类计算，将数据分为两类并分别计算各分类的强度值，之后取分类中强度值高的一类计算致痫区通道占该分类中的比重作为分类准确率。而对于颞叶外癫痫患者 P6，同样对其发作期数据进行 K-means 聚类算法分析，并按照同样的方法选取分类，将颞叶部分的通道所占分类中的比重作为分类准确率，将结果与患者 P1～P5 进行比较。为了直观地描述分类的结果，本研究采用磁共振成像分析工具软件 Brainsuite（University of California.，美国）[16]和磁共振数据处理软件 freesurfer（MIT Health Science & Technology.，美国）[17]对患者的皮质模型进行了重建并对电极位置进行了定位，然后采用 EEG 记录分析软件 Brainstorm（University of Southern California.，美国）[18]对患者重建后的模型进行显示。
1.2 iCoh 算法
iCoh 算法是基于多元自回归模型，在计算中使偏相干中所有不直接相关的因果连接为零，从而得到的一种分析随机事件之间直接因果流向的方法[19]。首先将输入数据 X（t）进行离散傅里叶变换得到其频域的表达式，计算方法如式（1）、式（2）所示：
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其中，X（ω）、A（ω）和ε（ω）为经离散傅里叶变换后的输入数据矩阵、自回归模型系数矩阵和噪声向量，ω 为离散的频率，Sε 为噪声协方差矩阵，Sx 为谱密度矩阵，上标“*”表示转置和复共轭，“− 1”表示矩阵的逆。然后为表示节点 j 对节点 i 的有效因果流向，将 j 以外的节点对 i 的因果作用置零，如式（3）、式（4）所示：
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最后，得到 iCoh 算法函数，如式（5）所示：
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公式中I为单位矩阵，
表示节点 j 对节点 i 的因果影响值。本研究计算 1～80 Hz 下的因果网络并在各频段致痫网络上求平均得到各频段下的 iCoh 网络[19]。
1.3 出度值和入度值计算方法
本文采用 iCoh 方法在癫痫发作的前、中、和后期 3 个阶段构建了致痫网络，计算了致痫网络在 δ、θ、α、β 和 γ 频段上的出度值和入度值，并对 iCoh 因果网络矩阵 ki←j 的每一列求和得到每一个通道的出度值，矩阵的每一行求和得到每个通道的入度值。出度值表示了致痫网络中节点对外的信息流出强度，入度值表示了节点接收其它节点的信息流入强度。出度值（Dout）的计算方法如式（7）所示：
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其中，N 为矩阵列数，入度值（Din）的计算方法如式（8）所示：
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1.4 K-means 聚类算法定义与分类准确率计算
K-means 聚类算法是将离散的数据通过 k 个质心进行聚类，从而分成 k 类来区分相似性较小的数据点，并把相似性较大的数据点归为一类，最终通过转换数据点的质心位置来使结果收敛到最优解。首先，在 n 个数据点中随机选取 k 个数据点为初始质心，之后计算其余数据点到各个质心的距离，把所有数据点都归属到离它最近的质心，并且标记为相应的类别号，从而把所有数据点分成 k 类。计算数据点到质心的距离时，相关研究通常选择欧式距离[20]，故本次研究也选择欧式距离，在各类中求均值以确定新的质心，重复选取质心的步骤直到各个数据点的归类不变或者达到提前设定的迭代次数。
使用 K-means 聚类算法对不同患者的 5 个频段进行分类，将单个频段下的数据分为两类，并取分类中均值较大的部分与致痫区进行比较。分类中包含了致痫区通道与非致痫区通道，本研究以致痫区通道数占分类中通道数的比重作为该患者在单个频段下的分类准确率。这里分类准确率以符号 C 表示，其表达式如式（9）所示：
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其中，H 为 K-means 聚类分析中均值高分类的通道数，HEZ 为均值高分类中致痫区包含的通道数。
对每名患者 5 个频段进行同样的分类计算，并对结果进行统计。同样对颞叶外癫痫患者 P6 进行如上分类计算，取颞叶区域的通道占分类中的比重作为其分类准确率。分类准确率指标反映了该频段下网络特征对致痫区通道的区分性，从而进一步反映了该网络特征对于致痫区的定位效果。
2 结果
2.1 患者 iCoh 致痫网络分析结果
每名患者均通过 iCoh 方法进行了致痫网络的构建，并在此基础上进行了患者头部皮质模型的重建和电极位置的定位。因患者之间的结果相类似，于是这里随机选取患者 P1 的结果为例进行说明。患者 P1 第 1 次发作中，发作初期 δ 频段 iCoh 方法构建的有向致痫网络如图 1所示，横坐标和纵坐标的数字表示 SEEG 通道编号，纵坐标表示信息流出的通道，横坐标表示信息流入的通道。该患者 1～16 号通道对应的电极在手术切除范围内，其余通道在切除范围外。图中显示手术切除区域内电极的信息流出对其它电极的影响明显。
图1
患者 P1 第 1 次发作初期 δ 频段的 iCoh 结果
Figure1.
iCoh results in Delta rhythm at the first seizure’s early ictal periods of patient P1
图 1中，颜色越接近红色表示纵坐标对应的通道对横坐标对应通道的因果影响强度越高，从而可以看出致痫区通道的因果流出流入的强度高于非致痫区。为进一步量化通道间相互作用，根据式（7）和式（8）计算致痫网络节点的出度值和入度值。图 1结果显示，致痫区通道出度值和入度值的均值分别为 1.58 和 1.40，对应非致痫区通道的均值分别为 0.60 和 0.95。
2.2 患者分类准确率统计结果
本文将颞叶癫痫患者 P1～P5 的 612 个通道按照患者手术区域数据划分为致痫区通道和非致痫区通道。分别将每名患者在发作期划分为 3 个时间段，并在每个时间段的 5 个频段上计算致痫网络的出度值和入度值，然后进行 K-means 聚类分析。统计每一位患者各频段下的分类准确率，并计算各频段下患者 P1～P5 的平均分类准确率，结果如表 2所示。平均分类准确率反映了单个网络特征在一类患者中对致痫区通道分类的总体水平，并减少了患者个人因素对特征分类效果的影响。因本文主要研究颞叶癫痫患者的致痫网络特征，故颞叶外癫痫患者 P6 不参与平均分类准确率的计算。
表2
患者致痫网络出度值分类准确率统计
Table2.
Statistical accuracy of classification of epileptic network out-degree in patients
分析结果显示，δ、α 和 β 频段的平均分类准确率分别为 0.90、0.88 和 0.89，其中患者 P2 和 P3 在 4 个频段下的分类准确率为 1.00，其余患者均至少在 1 个频段下的分类准确率为 1.00。对比下，颞叶外癫痫患者的出度值在 5 个频段下的最高分类准确率为 0.50，小于颞叶癫痫患者，且 3 个频段下的分类准确率为 0，说明出度值大的通道集中在颞叶外区域。本文对单极导联的数据也进行了分类准确率的统计，以便对比观察参考电极对数据分析的影响。每一位患者在单个频段的分类准确率均没有达到 1.00，且出度值在 δ、α 和 β 频段的平均分类准确率分别为 0.36、0.35 和 0.36，入度值在 δ、α 和 β 频段的平均分类准确率分别为 0.52、0.51 和 0.50。
对致痫网络的入度值进行分类后，不同患者在不同频段下的统计结果如表 3所示，各频段下入度值的平均分类准确率均低于出度值，且只有患者 P5 在 γ 频段下的分类准确率为 1.00，而患者 P3 的入度值在各频段的分类准确率均为 0。
表3
各患者致痫网络入度值分类准确率统计
Table3.
Statistical accuracy of classification of epileptic network in-degree in patients
为进一步表达 5 位颞叶癫痫患者出度值的变化趋势和特点，本文对颞叶癫痫患者各频段出度值的 K-means 分类结果进行统计，结果如图 2所示，在均值高的分类中 δ 频段的出度值最高，且随着频段的提高逐渐减少，均值低的分类也有相同趋势。
图2
基于 K-means 聚类分析的颞叶癫痫患者各频段出度值
Figure2.
Out-degree in different rhythm of patients with temporal lobe epilepsy based on K-means cluster analysis
最后，通过磁共振成像数据对患者进行皮质重建，并定位 SEEG 电极位置。患者 P1 的皮质重建结果，以及该患者发作期 δ、α 和 β 频段的 SEEG 数据出度值分类结果如图 3所示，其中不同字母表示对应植入电极的编号，每个电极的植入位置如表 1所示。此外，红色代表分类中均值高的分类，蓝色为均值低的分类，红圈代表手术切除区域。图中 δ、α 和 β 频段的分类准确率分别为 0.50、1.00 和 0.90。
图3
患者 P1 发作期 δ、α 和 β 频段出度值分类结果
Figure3.
Classification results of δ, α and β rhythm values in patient P1’s out-degree
3 讨论
本文基于 iCoh 方法构建致痫网络，对该网络特征的分析结果显示，5 位颞叶癫痫患者的出度值在 δ 频段有着很高的分类准确率，且 δ 频段的出度值在发作期最高。患者 P1 仅在 α 频段的分类准确率为 1.00；P4 仅在 δ 频段的分类准确率为 1.00；而 P5 分别在 δ、β 和 γ 频段下的分类准确率为 1.00；患者 P2 和 P3 在 δ、θ、α、和 β 等频段的分类准确率都为 1.00。尽管颞叶癫痫患者 SEEG 在 δ 频段的平均分类准确率最高，但患者个体间差异明显，且 SEEG 优势频段的不同影响了总体分类的准确率。
文献[10]中的结果显示，通过 GC 方法构建颞叶癫痫的致痫网络，取两节点间相互因果值的平均值为作为节点间的因果影响值，并通过 K-means 聚类分析对结果进行统计，结果显示 δ 频段为颞叶癫痫发作期的优势频段，且因果影响值最高。本文则通过 iCoh 方法构建了 δ、θ、α、β 和 γ 频段下的致痫网络，并进一步计算了节点的出度值和入度值，最后对这两个网络特征进行了 K-means 聚类分析，结果同样显示 δ 频段的出度值最高，如图 2所示；且其平均分类准确率也最高，结果如表 2 所示。文献[21]对单侧局灶性癫痫患者发作开始前 10 s 到发作开始后 15 s 的 SEEG 信号分析显示，5～40 Hz 频段下 PDC 网络的入度值特征可以定位致痫区，其结果与本文结果存在差别，分析认为文献中 7 位患者有 6 位患者是颞叶外癫痫，且该研究的脑电信号频段和目标时间段的选择与本文不同，而本文使用的 iCoh 方法是在原有相干函数的基础上将相干函数中所有偏向干置零而得到二者直接关系，相对比 PDC 方法可以更有效地消除节点间的间接因果影响[12, 19]，以上三点因素的不同可能是导致本文结果和文献结果出现差异的主要原因。在高频 SEEG 信号研究方面，文献[22]研究了发作期患者 SEEG 数据的 60～90 Hz 信号，通过高频能量指数来量化各个导联的致痫性，结果显示发作期高频信号可以定位致痫区。文献[22]中研究数据所包含的 8 名患者中，有 6 名是颞叶外癫痫患者，而本文是以颞叶癫痫患者为主要研究对象。本文认为 EEG 信号高频活动多局限在一定范围内，而低频段 EEG 信号影响范围更广，而本文电极植入脑区分布较广，所以高频信号的分类效果不够明显。与其它研究相比，iCoh 方法构建的致痫网络能准确地描述信号在不同频段上的直接因果关联，其结果也更具临床意义。
目前 SEEG 数据分析中选用参考电极的方法各不相同，本文在数据预处理阶段对相邻电极相减得到双极导联数据，并利用该数据建立了有向致痫网络。文献[11]从致痫网络的角度出发，采用了临床采集 SEEG 数据中硬膜外朝向头骨的电极作为参考电极，而文献[22]中以 Cz 作为参考电极，参考电极的不同直接影响分析结果，且不利于不同研究的对比分析。本文双极导联下分析结果显示，致痫网络出度值在 δ、α 和 β 频段的平均分类准确率分别为 0.90、0.88 和 0.89，而单极导联致痫网络对应的平均分类准确率仅为 0.36、0.35 和 0.36，电极参考方式对分析结果有很大影响。由于 SEEG 数据采集电极间距离通常较小且电极分布脑区较广，如本文中 SEEG 数据采集电极触点间距离为 1.5 mm，采用相邻电极间相减方法则能得到更高质量的局部电活动，减少干扰和参考因素的影响。
4 结论
本文针对目前构建致痫网络的方法未能表达致痫网络节点间直接影响的问题，通过 iCoh 方法构建出每名患者的 SEEG 致痫网络，并计算网络节点的出度值和入度值，然后通过 K-means 聚类分析对所有通道进行分类后计算平均分类准确率，最终结果显示 δ 频段出度值最高，且平均分类准确率可达 0.90，并对颞叶外癫痫仍可以区分癫痫发作的脑区。该结果表明，iCoh 方法结合双极导联形式的 SEEG 数据构建出的模型是一种分析颞叶致痫网络准确而有效的手段，对于临床判断患者是否为颞叶癫痫具有较强的指导意义。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
